Hingga saat ini, belum ada satu metode diet spesifik yang direkomendasikan untuk PMOS, misalnya pola diet Mediterania atau diet DASH. Pada dasarnya, pasien dianjurkan untuk mengonsumsi diet sehat, bergizi seimbang, dengan defisit kalori yang sesuai kebutuhan bagi pasien dengan kelebihan berat badan.[2]

Beberapa studi merekomendasikan penggunaan diet yang digunakan pada diabetes karena PMOS berkaitan dengan resistensi insulin. Pola diet ini mencakup peningkatan konsumsi serat, penurunan konsumsi refined carbohydrate, penurunan konsumsi lemak trans dan lemak jenuh, serta peningkatan konsumsi asam lemak omega-3 dan omega-9.[19]

Dalam hal aktivitas fisik, pasien PMOS dianjurkan untuk menghindari gaya hidup sedentari. Orang dewasa usia 18-64 tahun dianjurkan untuk melakukan 150-300 menit aktivitas intensitas sedang atau 75-150 menit aktivitas aerobik tinggi per minggu, disertai dengan latihan resistensi dan fleksibilitas 30 menit per hari.[2]

Farmakoterapi

Pada PMOS, farmakoterapi dipilih berdasarkan keluhan yang timbul pada pasien. Secara umum, pil kontrasepsi kombinasi adalah pilihan untuk manajemen hirsutisme dan menstruasi ireguler, tetapi pastikan tidak ada kontraindikasi penggunaannya, seperti migraine dengan aura. Sementara itu, metformin bisa digunakan untuk memperbaiki efek metabolik dari PMOS.[2]

Pil Kontrasepsi Kombinasi

Pil kontrasepsi kombinasi diberikan pada pasien PMOS untuk manajemen hirsutisme atau siklus menstruasi ireguler. Pil kontrasepsi kombinasi bisa berisikan ethinylestradiol dan progesteron seperti cyproterone acetate.

Perlu diperhatikan bahwa penggunaan pil kontrasepsi kombinasi dengan kandungan ethinylestradiol ≥ 30 μg tidak membawa manfaat tambahan dibandingkan dosis yang lebih rendah.[2,5]

Metformin

Metformin digunakan pada pasien PMOS untuk penurunan berat badan dan perbaikan luaran metabolik, seperti resistensi insulin. Meski demikian, perlu diketahui bahwa penggunaan modifikasi gaya hidup saja (tanpa metformin) telah dilaporkan efektif memperbaiki parameter endokrin-metabolik pasien PMOS.[2,19]

Jika akan digunakan, metformin utamanya digunakan pada pasien PMOS dengan indeks massa tubuh (IMT) ≥ 25 kg/m2. Meski demikian, metformin juga bisa digunakan pada pasien dengan IMT ≤25 kg/m2, dengan catatan dokter mengetahui bahwa basis bukti manfaatnya masih sedikit dan penggunaannya harus didiskusikan dengan pasien.

Jika menggunakan metformin, hal-hal berikut perlu didiskusikan dengan pasien:

• Efikasi antara metformin dan intervensi gaya hidup tidak berbeda jauh.
• Metformin bisa menyebabkan efek samping ringan, termasuk efek samping gastrointestinal, yang sifatnya dose-dependent tetapi umumnya swasirna.
• Penggunaan awal dengan dosis rendah dan peningkatan 500 mg setiap 1-2 minggu atau penggunaan sediaan extended release bisa meminimalisir efek samping.
• Dosis harian maksimum adalah 2,5 gram pada pasien dewasa dan 2 gram pada remaja.
• Penggunaan metformin telah dikaitkan dengan kadar vitamin B12 rendah, terutama pada pasien yang berisiko seperti pasien diabetes dan pasien yang menjalani operasi bariatrik.

Selain itu, metformin juga bisa digunakan untuk mengatasi gejala menstruasi ireguler jika penggunaan pil kontrasepsi kombinasi kontraindikasi, tidak bisa ditoleransi, atau tidak dikehendaki pasien.[2]

Adakah Manfaat Kombinasi Metformin dengan Pil Kontrasepsi Kombinasi?

Menurut pedoman klinis tahun 2023, pil kontrasepsi kombinasi lebih dipilih dibandingkan metformin untuk mengatasi gejala hirsutisme pada pasien PMOS dengan menstruasi ireguler. Sementara itu, metformin lebih dipilih dibandingkan pil kontrasepsi kombinasi untuk indikasi metabolik.

Menurut pedoman tersebut, penggunaan bersamaan pil kontrasepsi kombinasi dengan metformin bisa dipertimbangkan pada kasus PMOS dengan IMT ≤30 kg/m2, tetapi tambahan manfaat yang diberikan kecil. Manfaat yang lebih besar akan didapatkan pada pasien dengan risiko metabolik tinggi seperti:

• IMT > 30 kg/m2
• Faktor risiko diabetes

• Impaired glucose tolerance.[2]

Obat Antiobesitas

Pada pasien PMOS dengan obesitas, intervensi gaya hidup masih menjadi fondasi terapi. Farmakoterapi bisa ditambahkan terhadap intervensi gaya hidup untuk pasien-pasien dengan berat badan yang sangat tinggi. Contoh obat antiobesitas yang bisa digunakan adalah liraglutide, semaglutide, dan orlistat.[2]

Obat Antiandrogen

Obat antiandrogen bisa dipertimbangkan untuk mengatasi hirsutisme pada pasien PMOS jika terdapat respon suboptimal terhadap pil kontrasepsi kombinasi dan terapi kosmetik, atau jika penggunaan pil kontrasepsi kontraindikasi atau tidak bisa ditoleransi. Selain itu, penggunaan bersamaan obat antiandrogen dan pil kontrasepsi kombinasi bisa dicobakan untuk mengatasi alopecia androgenik wanita, tetapi perlu diperhatikan bahwa bukti manfaatnya masih terbatas.

Jika antiandrogen akan digunakan pada pasien PMOS, pasien harus menggunakan kontrasepsi efektif, karena antiandrogen telah dikaitkan dengan risiko gangguan perkembangan genitalia eksterna pada janin. Contoh obat antiandrogen adalah spironolactone 25-100 mg/hari. Alternatifnya adalah finasteride, flutamide, dan bicalutamide, tetapi ketiga obat ini memiliki risiko hepatotoksisitas.[2]

Inositol

Meski inositol memiliki efek samping gastrointestinal yang lebih sedikit dibandingkan metformin, obat metformin lebih dipilih karena bukti efikasinya lebih banyak untuk PMOS. Jika inositol akan digunakan, perlu diperhatikan bahwa manfaat klinis terkait ovulasi, hirsutisme, dan berat badan pada PMOS masih terbatas.[2]

Laser dan Terapi Cahaya Untuk Hirsutisme

Laser dan terapi cahaya bisa digunakan untuk hirsutisme. Dengan mengatasi hirsutisme, diharapkan akan ada manfaat terhadap depresi, ansietas, dan kualitas hidup bagi pasien PMOS. Perlu diperhatikan bahwa penggunaan laser dan terapi cahaya untuk hirsutisme pada PMOS tidak dilakukan secara tunggal, melainkan dibarengi dengan pil kontrasepsi kombinasi, dengan atau tanpa obat antiandrogen.[2]

Operasi Bariatrik

Operasi bariatrik pada PMOS bisa dipertimbangkan untuk memperbaiki penurunan berat badan, hipertensi, diabetes, dan gejala lain PMOS. Perlu diingat bahwa PMOS adalah suatu kondisi metabolik, sehingga batasan IMT untuk operasi bariatrik pada PMOS bisa lebih rendah dibandingkan populasi umum.

Lebih lanjut, operasi bariatrik telah dikaitkan dengan kembalinya fertilitas yang cepat (rapid return of fertility). Oleh sebab itu, pasien perlu dikonseling untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif jika belum menginginkan kehamilan.

Jika pasien sudah menginginkan kehamilan, perlu dilakukan konseling agar kontrasepsi tetap digunakan hingga pasien mencapai berat badan yang stabil, biasanya dalam 1 tahun, untuk menghindari adanya risiko intrauterine growth restriction, prematuritas, small for gestational age, komplikasi kehamilan, dan pemanjangan durasi perawatan pada calon bayi mereka.[2]

Induksi Ovulasi Untuk Terapi Infertilitas

Sebelum melakukan terapi untuk infertilitas, lakukan terlebih dulu manajemen faktor risiko prekonsepsi. Hal ini dilakukan sesuai dengan pedoman manajemen prekonsepsi yang berlaku untuk populasi umum, yakni mencakup manajemen tekanan darah, status diet dan nutrisi, berhenti merokok, serta sumplementasi asam folat.

Letrozole merupakan obat lini pertama untuk induksi ovulasi pada pasien PMOS yang mengalami infertilitas anovulasi tanpa faktor infertilitas lainnya. Alternatifnya adalah penggunaan gonadotropin.

Alternatif selanjutnya adalah penggunaan klomifen sitrat yang dikombinasikan dengan metformin, tetapi perlu diketahui bahwa risiko kehamilan multipel akan meningkat jika klomifen sitrat digunakan. Kemudian, alternatif selanjutnya adalah klomifen sitrat saja, dan yang terakhir adalah penggunaan metformin saja.[2]

Catatan Khusus Penggunaan Obat Induksi Ovulasi

Penggunaan gonadotropin lebih dipilih dibandingkan klomifen sitrat pada pasien PMOS dengan infertilitas anovulasi yang belum pernah mendapat terapi infertilitas sebelumnya.

Selain itu, penggunaan gonadotropin saja (tidak dikombinasikan dengan klomifen) lebih dipilih dibandingkan kombinasi klomifen sitrat dengan metformin, pada pasien yang mengalami resistensi atau kegagalan dengan klomifen sitrat.

Pada pasien yang mengalami resistensi terhadap klomifen sitrat, bisa dipertimbangkan pemberian gonadotropin atau pembedahan ovarium laparoskopik.[2]

Assisted Reproductive Technology (ART)

IVF (in vitro fertilization) atau ICSI (intracytoplasmic sperm injection) bukan terapi lini pertama, melainkan dipertimbangkan bila terapi induksi ovulasi sebelumnya gagal. Pada PMOS, masalah utama infertilitas adalah gangguan pematangan dan pelepasan sel telur, sehingga sebagian besar pasien awalnya diterapi dengan modifikasi gaya hidup, letrozole, klomifen sitrat, atau gonadotropin.

Bila pasien tetap tidak hamil setelah terapi tersebut, maka IVF/ICSI dapat ditawarkan sebagai pilihan lanjutan. Pedoman PMOS yang dipublikasikan tahun 2023 juga menekankan bahwa IVF pada pasien PMOS cukup efektif dan penggunaan elective single embryo transfer dianjurkan untuk mengurangi risiko kehamilan multipel.[2]

Pencegahan Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS)

Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) merupakan komplikasi serius yang lebih sering terjadi pada wanita PMOS karena ovarium mereka sangat sensitif terhadap stimulasi hormonal. Pada OHSS, ovarium membesar berlebihan dan terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah sehingga cairan berpindah ke rongga tubuh. Kondisi ini dapat menyebabkan nyeri abdomen, asites, gangguan pernapasan, trombosis, hingga komplikasi berat yang mengancam nyawa.

Protokol stimulasi ovarium dengan GnRH antagonist protocol lebih direkomendasikan karena lebih aman terhadap risiko OHSS. Dengan protokol antagonis ini, dokter dapat menggunakan agonist trigger yang terbukti menurunkan risiko OHSS secara signifikan.

Selain itu, ada pasien dengan risiko OHSS tinggi, seluruh embrio hasil IVF dibekukan terlebih dulu dan transfer embrio ditunda ke siklus berikutnya. Strategi ini mengurangi stimulasi hormonal lanjutan yang dapat memperparah OHSS. Selain itu, pendekatan ini terbukti dapat mempertahankan angka kelahiran hidup kumulatif tanpa meningkatkan risiko komplikasi berat.[2]

Catatan Khusus dalam Melakukan Stimulasi Ovarium pada PMOS

Menurut pedoman penanganan PMOS tahun 2023, dikatakan bahwa baik urinary follicle stimulating hormone (FSH) maupun recombinant FSH dapat digunakan untuk stimulasi ovarium. Tidak ada bukti kuat bahwa salah satu lebih unggul dibanding lainnya dalam meningkatkan keberhasilan IVF.

Tujuan pemberian FSH adalah merangsang pertumbuhan banyak folikel agar lebih banyak oosit dapat diambil saat prosedur IVF. Namun, pada pasien PMOS pemberiannya harus hati-hati karena ovarium sangat responsif terhadap stimulasi hormonal.

Sebaliknya, pemberian luteinising hormone (LH) tambahan secara rutin tidak dianjurkan. Hal ini karena pada PMOS kadar LH endogen sering sudah tinggi sehingga tambahan LH eksogen tidak memberikan manfaat bermakna dan justru berpotensi memperburuk hiperandrogenisme atau respons ovarium berlebihan.

Dalam hal penggunaan metformin, pedoman tersebut menyebutkan bahwa metformin dapat diberikan sebelum atau selama stimulasi ovarium, terutama bila menggunakan GnRH agonist long protocol. Tujuannya bukan meningkatkan angka kehamilan, melainkan mengurangi risiko OHSS dan kemungkinan keguguran.

Metformin membantu memperbaiki resistensi insulin dan menurunkan hiperinsulinemia yang berkontribusi terhadap respons ovarium berlebihan pada PMOS. Pedoman menganjurkan pemberian dimulai sejak awal terapi GnRH agonist dan dosis dinaikkan bertahap untuk mengurangi efek samping gastrointestinal seperti mual atau diare.

Bisakah Menggunakan Teknik In Vitro Maturation?

In vitro maturation (IVM) merupakan teknik mengambil oosit yang masih imatur dari ovarium tanpa stimulasi hormonal berat, kemudian mematangkannya di laboratorium sebelum dilakukan ICSI. Pendekatan ini menarik pada PMOS karena hampir tidak memiliki risiko OHSS.

Oleh karena itu, IVM dapat dipertimbangkan pada pasien dengan riwayat OHSS berat atau risiko OHSS yang sangat tinggi. Namun, efektivitasnya masih lebih rendah dibanding IVF standar dalam menghasilkan kehamilan klinis dan kelahiran hidup. Selain itu, teknik ini memerlukan fasilitas dan tenaga dengan pengalaman khusus sehingga hanya dianjurkan di pusat reproduksi dengan keahlian memadai.[2]

Manajemen Risiko Kardiovaskular

Pasien PMOS mengalami peningkatan risiko kardiovaskular, termasuk hipertensi, dislipidemia, infark miokard, dan stroke. Pada saat diagnosis, semua pasien PMOS perlu menjalani pemeriksaan risiko kardiovaskular dan profil lipid, terlepas dari usia dan indeks massa tubuh (IMT).

Setelahnya, pemeriksaan ulang profil lipid dilakukan dengan interval yang disesuaikan terhadap ada-tidaknya hiperlipidemia dan besaran risiko kardiovaskular individual. Sementara itu, pemeriksaan tekanan darah perlu dilakukan setiap tahun dan ketika merencanakan kehamilan atau terapi fertilitas.[2,3]

Manajemen Risiko Diabetes

Resistensi insulin berkaitan erat dengan patomekanisme PMOS. Oleh sebab itu, status glikemik harus diperiksa saat diagnosis dan diulangi setiap 1-3 tahun (tergantung faktor risiko masing-masing pasien).

Status glikemik dianjurkan diperiksa dengan 75 gram oral glucose tolerance test (OGTT). Jika pemeriksaan tersebut tidak memungkinkan, bisa dilakukan pengukuran kadar gula darah puasa atau HbA1c.[2]

Manajemen Risiko Gangguan Jiwa dan Psikoseksual

Pasien PMOS juga mengalami peningkatan risiko depresi dan kecemasan, masalah citra diri, gangguan makan, maupun gangguan fungsi seksual. Skrining, intervensi, dan terapi perilaku perlu dilakukan jika masalah-masalah tersebut dialami pasien. Perlu diketahui bahwa terapi psikologi lebih diutamakan, tetapi obat antidepresan dan ansiolitik juga bisa diberikan sesuai indikasi.[2]

Penulisan pertama oleh: dr. Yelsi Khairani