Diagnosis Neurofibromatosis Tipe 1
Penegakan diagnosis neurofibromatosis tipe 1 biasanya didasarkan pada temuan klinis. Manifestasi dapat sangat beragam, bahkan pada pasien dari satu keturunan.
Anamnesis
Gejala pada neurofibromatosis tipe 1 (NF1) bisa baru muncul saat anak berusia lebih besar atau saat remaja. Gejala dapat berupa cafe au lait atau nodul dengan atau tanpa riwayat keluarga. Sekitar separuh pasien NF1 adalah yang pertama menderita neurofibromatosis di keluarganya. Pasien juga bisa mengeluhkan pigmentasi di ketiak atau inguinal (skinfold freckling). Pada sebagian kasus, pasien neurofibroma juga dapat mengeluhkan iritasi, gatal, nyeri, baal, atau parestesia.
Usia awitan lesi neurofibroma bervariasi. Tipe terlokalisasi biasanya muncul di usia 20-40 tahun, sementara tipe difus dan pleksiform lebih sering muncul sejak usia anak-anak. Sebagian besar pasien wanita dengan NF1 mengalami peningkatan jumlah dan ukuran neurofibroma selama kehamilan. [1,4,5,8,9]
Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan fisik pada neurofibromatosis tipe 1 (NF1) difokuskan pada tanda kutaneus dan nonkutaneus.
Kutaneus
Café-au-lait adalah makula berbentuk ovoid yang berbatas tegas, penampakan homogen, hiperpigmentasi, dan berukuran 1-3 cm. Lesi ini dapat ditemukan pada area tubuh mana pun kecuali telapak tangan dan kaki. Bila lesi lebih tinggi atau memiliki tekstur lunak atau ireguler dibanding kulit sekitarnya, dapat dipertimbangkan kemungkinan terdapat neurofibroma pleksiform di bawahnya. Bila bercak sulit terlihat pada pasien dengan warna kulit sangat terang atau sangat gelap, lampu Wood dapat digunakan untuk membantu mengidentifikasi makula.
Bintik-bintik pada aksila dan lipat paha (tanda Crowe) juga dapat ditemukan pada hampir 90% pasien. [1,4,5]
Neurofibroma adalah tumor jinak yang berasal dari selubung saraf perifer. Neurofibroma dapat terjadi pada bagian tubuh pasien mana pun, baik di permukaan kulit maupun internal. Neurofibroma dapat terlokalisasi, difus, dan pleksiform. Jumlah lesi bervariasi dari beberapa hingga mencapai ribuan. Lesi biasanya bertambah banyak dan besar dengan lambat seiring bertambahnya usia. Neurofibroma pada kulit umumnya berupa tumor lunak sewarna kulit berbentuk kubah, tetapi dapat pula bertangkai, nodular, papular, atau menyerupai plak.
Manifestasi neurofibromatosis tipe 1 (NF1) juga dapat meliputi hiperpigmentasi general, makula pseudoatrofi biru-merah, xanthogranuloma juvenile, tumor glomus, melanoma, dan nevus anemikus. Xanthogranuloma juvenile adalah papula kecil berwarna gelap atau oranye yang timbul bergerombol. Nevus anemikus adalah makula berbentuk ireguler yang lebih pucat dibanding kulit sekitar dan tidak berubah menjadi merah bila digosok sebagaimana seharusnya terjadi pada kulit sekitarnya. [1,2,4,5,8]
Neurofibroma Internal
Neurofibroma yang terletak internal dapat timbul pada mata, retroperitoneal, sepanjang saluran pencernaan, atau mediastinum. Tumor neurofibroma yang berupa lesi soliter dapat didorong lebih dalam ke dalam dermis (tanda buttonhole). Neurofibroma pleksiform biasanya timbul sejak lahir, dan teraba seperti kantung berisi cacing karena terdiri dari fasikel saraf multipel yang berliku-liku.
Sekitar 50% pasien neurofibromatosis tipe 1 (NF1) memiliki neurofibroma pleksiform, tetapi kebanyakan terletak internal. Neurofibroma pleksiform pada wajah dan leher biasanya timbul pada usia < 1 tahun, sementara bagian tubuh lain sebelum remaja. Kebanyakan tumor ini bertumbuh dengan lambat. Neurofibroma pleksiform simptomatik dapat mengganggu penampilan, fungsi, bahkan mengancam nyawa. Lesi dapat menyebabkan hipertrofi atau erosi jaringan sekitar, atau menekan fungsi saraf atau struktur lain di sekitarnya.
Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) adalah keganasan tersering yang diasosiasikan dengan NF1. Keganasan ini lebih tinggi pada pasien NF1 dengan neurofibroma subkutan dan neurofibroma pleksiform. [1,2,4,5,8,9]
Mata
Neurofibromatosis tipe 1 (NF1) juga dapat bermanifestasi pada mata. Nodul Lisch adalah hiperpigmentasi (hamartoma) pada iris yang tidak mempengaruhi fungsi penglihatan.
Glioma optik adalah tumor saraf optik yang dapat mempengaruhi fungsi penglihatan, dan ditemukan pada 15% pasien NF1. Glioma optik biasanya berkembang dalam 6 tahun pertama kehidupan. Glioma optik dapat berujung pada kebutaan, tetapi sebagian besar tidak bergejala dan akan beregresi spontan ketika dewasa.
Karakteristik lain NF1 adalah bintik-bintik koroidal, yang merupakan proliferasi sel Schwann yang tersusun dalam cincin konsentrik sekitar akson. Bintik-bintik ini tidak dapat dijumpai pada pemeriksaan oftalmologi standar, melainkan oftalmoskopi laser dengan infrared, pencitraan reflektansi infrared, atau tomografi koherensi optik.
Manifestasi okular lain yang lebih jarang pada NF1 adalah tumor vasoproliferatif retina dan glaukoma neovaskuler. [1,2,4,5,8]
Neurologi
Pasien neurofibromatosis tipe 1 (NF1) juga dapat menunjukkan manifestasi neurologis. Kebanyakan individu memiliki intelegensia normal, tetapi kesulitan belajar atau gangguan perilaku dijumpai pada 50-80% pasien. Disabilitas intelektual ditemukan pada 6-7% pasien. Gejala kelainan spektrum autisme terdapat pada 30% pasien. Gejala-gejala neurologis lain di antaranya defisit performa visual-spasial, kompetensi sosial, perhatian, gangguan fungsi motorik, fungsi eksekutif, ingatan, serta bahasa.
Sebagian pasien menderita polineuropati difus yang sering diasosiasikan dengan tumor akar saraf multipel. Kejang lebih umum terjadi daripada populasi normal. Kejang biasanya bersifat fokal, dapat terjadi pada segala usia, dan mungkin diasosiasikan dengan adanya tumor otak atau infark.
Gangguan tidur dan nyeri kepala termasuk migraine umum terjadi. Bila terdapat nyeri, waspadai transformasi menjadi malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST). Tumor otak juga merupakan neoplasma yang umum pada NF1, misalnya glioma batang otak dan serebelum. Evolusi tumor menjadi keganasan lebih umum terjadi pada pasien NF1 yang menjalani radioterapi. [1,4,5,8]
Kardiak
Manifestasi vaskuler pada NF1 dapat berupa stenosis, oklusi, atau ektasi arteri serta aneurisma intrakranial. Hipertensi pada NF1 dapat terjadi secara primer atau disebabkan oleh vaskulopati yang menimbulkan stenosis arteri renalis, koarktasi aorta, atau lesi vaskular lain.
Stroke lebih umum terjadi dengan awitan lebih dini. Konsekuensi fatal juga dapat terjadi bila vaskulopati melibatkan arteri jantung. Manifestasi kardiak NF1 lain dapat berupa stenosis katup pulmoner, defek jantung kongenital, kardiomiopati hipertrofik, hipertensi pulmonal, dan neurofibroma intrakardiak. [1,4,5,8]
Manifestasi Nonkutaneus Lain
Manifestasi nonkutaneus lain mencakup skoliosis, displasia tulang panjang, vaskulopati, kesulitan belajar, dan ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Pasien neurofibromatosis tipe 1 (NF1) memiliki peningkatan risiko menderita rabdomiosarkoma, leukemia myeloid, sindroma mielodisplastik, tumor stroma gastrointestinal, tumor glomus, tumor vasoproliferatif retina, tumor payudara, dan pheochromocytoma.
Pada individu dengan NF1, osteopenia tergeneralisasi lebih umum ditemukan. Osteoporosis terjadi lebih sering dan memiliki awitan lebih dini. Patogenesis kondisi ini diperkirakan berasal dari konsentrasi 25-hidroksivitamin D serum yang rendah, peningkatan kadar hormon paratiroid, peningkatan resorpsi tulang, dan abnormalitas fungsi osteoblas dan osteoklas.
Skoliosis dapat bersifat distrofik atau nondistrofik. Tipe distrofik terjadi pada usia lebih muda (6-10 tahun), ditandai dengan sudut tajam pada segmen vertebra yang pendek, dan dapat berprogresi cepat. Sementara skoliosis nondistrofik menyerupai skoliosis remaja dan tidak diasosiasikan dengan anomali vertebra. Pasien anak dengan NF1 memiliki kekuatan otot lebih rendah dibandingkan anak populasi normal. [1,2,4,5,8]
Diagnosis Banding
Diagnosis banding neurofibromatosis tipe 1 (NF1) meliputi sindroma menyerupai NF1, sindroma Legius, dan schwannomatosis.
Sindroma Menyerupai Neurofibromatosis Tipe 1
Pasien dengan sindroma menyerupai NF1 memiliki bercak café-au-lait, bintik aksila, dan makrosefali, tetapi tidak memiliki mutasi genetik NF1, neurofibroma, dan nodul Lisch. [2]
Sindroma Legius
Sindroma Legius adalah kondisi autosomal dominan yang ditandai dengan café-au-lait multipel, bintik aksila, makrosefali, dan karakteristik wajah menyerupai sindroma Noonan. Individu dengan sindroma Legius mungkin memenuhi kriteria diagnostik NF1 tetapi tidak memiliki nodul Lisch, neurofibroma, dan tumor sistem saraf pusat. [8]
Schwannomatosis
Schwannomatosis adalah kondisi schwannoma multipel pada saraf kranial, spinal, atau perifer tanpa disertai tanda neurofibromatosis lain pada vestibular, mata, ataupun kulit.[8]
Sindroma Noonan dan Leopard
Sindroma Noonan adalah kelainan autosomal dominan yang ditandai dengan perawakan pendek, defek jantung kongenital, webbing leher, dan wajah khas.
Sindroma Noonan dengan lentigo multipel (sindroma Leopard) merupakan kondisi autosomal dominan yang ditandai dengan lentigo multipel, hipertelorisme okular, tuli, dan penyakit jantung bawaan. [8]
Pemeriksaan Penunjang
Walaupun neurofibromatosis tipe 1 (NF1) dapat didiagnosis secara klinis, pemeriksaan penunjang bisa memastikan diagnosis.
Histopatologi
Pemeriksaan histopatologi neurofibroma menunjukkan tumor jinak dengan jenis sel bercampur antara sel Schwann, sel perineural, dan fibroblas. Neurofibroma juga mengandung sel mast, prosesus akson, dan matriks ekstraseluler kolagen. Neurofibroma pleksiform menyerupai neurofibroma, tetapi berasal dari fasikel saraf otot dan dapat menginfiltrasi struktur di sekitarnya. [1,2]
Uji Genetik
Uji genetik tidak dilakukan secara rutin karena memang jarang diperlukan untuk diagnosis. Uji genetik molekuler untuk mengidentifikasi varian neurofibromatosis tipe 1 (NF1) diindikasikan pada :
- Individu yang diduga menderita NF1 tetapi tidak memenuhi kriteria diagnostik.
- Anak-anak dengan tumor serius (misalnya glioma optik) di mana diperlukan penegakkan diagnosis segera untuk menentukan manajemen
- Dibutuhkan diagnosis genetik prenatal atau preimplantasi untuk kehamilan sekarang atau masa yang akan datang [2,5,8]
Pencitraan
CT scan atau MRI dikerjakan untuk menilai keterlibatan neurofibroma pleksiform terhadap struktur internal dan merencanakan eksisi. MRI merupakan metode pilihan untuk menilai ukuran dan memonitor progresi neurofibroma. MRI juga dapat mengidentifikasi glioma optik, tumor dan abnormalitas otak lain, serta tanda kelainan serebrovaskuler.
Pemeriksaan radiografi konvensional pada displasia tibia menunjukkan penyempitan saluran medula dengan penebalan korteks pada lokasi puncak kelengkungan tulang. Displasia sphenoid dapat ditemukan pada pencitraan kranial. CT scan tetap diperlukan untuk merencanakan tata laksana bedah terhadap lesi tulang.
MR angiografi berguna untuk mengevaluasi vaskulopati. Angiografi serebral dapat mendeteksi moya-moya, yaitu pembentukan pembuluh darah kecil telangiektatik di sekitar area stenosis. Kondisi ini tampak sebagai kepulan asap.
Positron emission tomography (PET) dan CT/PET scan dapat membantu membedakan tumor selubung saraf jinak atau ganas, meskipun diagnosis definitif hanya dapat ditegakkan melalui pemeriksaan histopatologi. CT/PET scan juga dapat digunakan sebagai guiding biopsi perkutan tumor selubung saraf yang diduga ganas. [1,2,5,8,9]
Kriteria Diagnosis
Terdapat 7 kriteria diagnosis neurofibromatosis tipe 1 (NF1) berdasarkan the United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board. Untuk menegakkan diagnosis, 2 dari 7 kriteria harus terpenuhi :
- 6 atau lebih bercak café-au-lait dengan ukuran >5 mm (prepubertas) atau >15 mm (pascapubertas)
- 2 atau lebih neurofibroma, atau 1 atau lebih neurofibroma pleksiform
- Bintik-bintik pada aksila atau lipat paha
- Glioma optik
- 2 atau lebih nodul Lisch (hamartoma iris)
- Lesi tulang khas seperti displasia sphenoid, displasia atau penipisan korteks tulang panjang, atau pseudarthrosis tibia
- Kerabat derajat pertama (orang tua, saudara, atau anak) dengan NF1
Kriteria di atas memiliki sensitivitas dan spesifisitas tinggi pada pasien dewasa dengan NF1. Pada pasien anak tanpa riwayat keluarga dengan NF1 tetapi menunjukkan gejala ke arah NF1, penentuan diagnosis harus diwaspadai. Pada pasien seperti itu, hanya 50% yang memenuhi kriteria diagnostik di usia 1 tahun, tetapi hampir semua pasien anak memenuhi kriteria pada usia 8 tahun. Pada anak yang memiliki riwayat keluarga dengan NF1, diagnosis biasanya dapat ditegakkan dalam tahun pertama kehidupan.
Pasien anak dengan bercak café-au-lait multipel tetapi tidak memenuhi kriteria diagnostik lain berdasarkan pemeriksaan fisik dan oftalmologi, sebaiknya tetap diobservasi dengan dugaan kuat memiliki NF1. Kebanyakan pasien demikian memenuhi kriteria diagnosis pada usia 4 tahun.
Pada anak yang memiliki makula café-au-lait sebanyak 6 atau lebih dan bintik-bintik pada aksila atau inguinal, tetapi tidak memiliki riwayat keluarga, kriteria diagnostik telah terpenuhi. Namun, diagnosis banding sindroma Legius atau sindroma constitutional mismatch repair perlu dipertimbangkan. [1,5,8]