Anamnesis

Secara klinis, usia puncak Burkitt lymphoma ada pada anak usia 6-10 tahun, dewasa muda usia 30-40 tahun, dan usia lanjut ≥70 tahun. Pasien umumnya mengeluhkan adanya benjolan yang tumbuh sangat cepat, dengan lokasi utama berada pada ekstranodal seperti rahang, periorbital, usus, gonad, ginjal, dan payudara.[6,9]

Benjolan yang Tumbuh Cepat

Pasien Burkitt lymphoma umumnya mengeluhkan benjolan di area ileosekal yang mirip dengan appendicitis akut atau keluhan benjolan yang cepat membesar pada area kepala dan leher.[6]

Keluhan Tambahan

Selain keluhan benjolan, pasien juga perlu dicurigai Burkitt lymphoma jika mengalami peningkatan LDH (lactate dehydrogenase), dan peningkatan asam urat akibat dari pertumbuhan tumor yang agresif. Pada pasien dewasa juga dapat dijumpai keluhan seperti nyeri abdomen, distensi abdomen, mual, muntah, perdarahan saluran cerna, demam, penurunan berat badan, dan keringat malam.

Keterlibatan sumsum tulang perlu dicurigai pada leukemia dengan sel blast yang banyak (>25%). Keterlibatan sistem saraf pusat ditemukan pada 5-20% saat diagnosis dan biasanya leptomeningeal atau berkaitan dengan kompresi korda spinalis, dan sangat jarang pada parenkim otak.[3,6]

Manifestasi Klinis Khusus

Pada pasien dengan Burkitt lymphoma terkait HIV, umumnya dijumpai laju penyebaran yang tinggi ke area ekstranodal meliputi sistem saraf pusat (20-30%), sumsum tulang (30%), payudara, gonad, dan adrenal. Varian terkait HIV sering terjadi pada pasien dengan angka CD4 >200 sel/mm3.

Selain itu, Burkitt lymphoma dapat menunjukkan manifestasi klinis yang tidak biasa dan sangat bervariasi, misalnya adanya keterlibatan jantung atau massa di sekitar apendiks. Lebih lanjut, mayoritas pasien menunjukkan kondisi klinis yang berat akibat pertumbuhan tumor yang agresif.[6]

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik secara umum tetap dilakukan pada pasien dengan kecurigaan Burkitt lymphoma meliputi kondisi umum pasien, tanda vital, dan pemeriksaan status generalis. Pemeriksaan fisik khusus yang terkait dengan kondisi Burkitt lymphoma adalah pemeriksaan status performa pasien yang nantinya akan diperlukan pada stratifikasi risiko untuk menentukan terapi yang diberikan dan menilai prognosis pasien.

Status performa pasien merupakan skala yang memperkirakan kemampuan pasien untuk melakukan aktivitas sehari-hari (activities of daily living/ADLs) tanpa bantuan orang lain. ADLs meliputi aktivitas dasar misalnya memakai pakaian, makan, mandi, serta aktivitas kompleks misalnya membersihkan rumah dan bekerja.

Skala yang paling sering digunakan adalah skala Zubord atau ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Skala ini bernilai antara 0 hingga 4, yang mana skala 0 berarti pasien dapat berfungsi penuh dan asimtomatik, sementara skala 4 adalah tirah baring.[10]

Diagnosis Banding

Diagnosis banding Burkitt lymphoma meliputi berbagai jenis limfoma non-Hodgkin lainnya. Burkitt lymphoma dibedakan dengan diagnosis lainnya dari aspek morfologi, imunofenotipe, dan karakteristik genomik.

Burkitt lymphoma sendiri ditandai dengan sel yang tampak seragam, berukuran sedang, dengan nukleoli kecil dan sitoplasma kebiruan. Profil imun khas meliputi CD10+, BCL6, CD38, dan MYC, dengan tingkat proliferasi Ki>95%. Sementara itu, secara genetik Burkitt lymphoma selalu memiliki fusi IG::MYC, tanpa keterlibatan BCL2 atau BCL6.[6]

Leukemia/Limfoma Limfoblastik Sel B

Limfoma limfoblastik sel B dapat menyerupai Burkitt lymphoma, tetapi selnya tampak imatur dengan kromatin halus dan nukleoli kecil. Sebagian besar mengekspresikan TdT, dan sebagian kecil mengekspresikan CD34. Kelainannya melibatkan translokasi MYC lewat mekanisme variable (diversity) joining recombination atau V(D)J, dan sebagian kecil membawa fusi IGH::BCL2.[6]

Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DCLBCL)

Diffuse large B-cell lymphoma merupakan suatu limfoma sel B derajat tinggi dengan morfologi yang bervariasi. Sebagian besar mengekspresikan BCL2, sedangkan sebagian kecil menunjukkan TdT. Secara genomik terdapat varian BCL2 (umumnya IGH::BCL2), bersama dengan fusi MYC dengan gen immunoglobulin maupun non-imunoglobulin, yang sering disebut dengan double hit.[6]

High-Grade B-Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified (HBCL-NOS)

HBCL-NOS memiliki sel sedang hingga besar dengan variasi ukuran inti dan derajat pleomorfisme, serta biasanya tidak menunjukkan pertumbuhan yang seragam seperti pada Burkitt lymphoma. Penanda imun lebih beragam, terutama ekspresi MYC yang tidak selalu kuat. Kelainan genetik berupa rearrangement tunggal seperti MYC atau BCL2, atau kombinasi BCL2 dan MYC tanpa kelainan khas Burkitt lymphoma.[6]

High-Grade B-Cell Lymphoma dengan Aberasi 11q

Kondisi ini sangat mirip Burkitt lymphoma secara morfologi, tetapi selnya lebih pleomorfik dengan variasi ukuran dan bentuk inti. Ekspresi MYC bisa muncul namun tidak diikuti translokasi MYC. Sebaliknya, penyakit ini menunjukkan pola genetik khas berupa hilangnya materi pada 11q (LOH 11q) dan penambahan materi pada 11q23,2.[6]

Paediatric-Type Follicular Lymphoma

Kondisi ini memiliki sel yang lebih besar mirip sel blastoid dan pola folikular yang tidak rapi. Penanda imun penyakit ini yaitu CD10 dan BCL6, dengan proliferasi yang meningkat namun tidak menunjukkan kelainan MYC, BCL2, maupun IRF4.[6]

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang pada kecurigaan Burkitt lymphoma meliputi pencitraan, pemeriksaan laboratorium darah, pemeriksaan HIV dan hepatitis B, dan pungsi lumbal dengan pemeriksaan sitologi dan flow cytometry pada cairan serebrospinal untuk mengevaluasi keterlibatan saraf pusat. Biopsi diikuti pemeriksaan histopatologi menjadi baku emas diagnosis Burkitt lymphoma.[1,4]

Pengambilan Sampel Jaringan

Pengambilan sampel tumor idealnya dilakukan dengan biopsi pembedahan atau eksisi kelenjar getah bening, atau thick-needle biopsy, untuk pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia (IHC). Sementara itu, sampel dari asites atau efusi pleura, atau aspirasi jarum halus (FNAB) dianjurkan untuk evaluasi sitologi, flow cytometry, serta pemeriksaan sitogenetik konvensional atau fluorescence in situ hybridization (FISH).[4]

Biopsi atau aspirasi sumsum tulang dianjurkan hanya bila terdapat indikasi klinis atau laboratorium yang mengarah pada bentuk leukemia dari Burkitt lymphoma, atau kelainan hematologis lain yang melibatkan sumsum tulang. Sementara itu, tindakan pungsi lumbal dengan pemeriksaan sitologi dan flow cytometry sebelum pengobatan direkomendasikan untuk menyingkirkan keterlibatan sistem saraf pusat.[4]

Pemeriksaan Histopatologi

Gambaran morfologi sel Burkitt lymphoma pada sediaan apusan maupun histopatologi cukup bervariasi. Bentuk yang paling sering adalah sel limfoma berukuran sedang, monomorfik, dengan sitoplasma basofilik, dan memiliki banyak nukleolus, yang merupakan ciri khas Burkitt lymphoma klasik.

Nuklei berbentuk bulat dengan kromatin halus dan tersebar, disertai beberapa nukleolus berukuran sedang berwarna basofilik dan terletak agak eksentrik. Sitoplasma tampak sangat basofilik dan biasanya berisi vakuola lipid. Pada kasus dengan morfologi yang tidak khas, penting untuk memastikan temuan imunofenotipe dan karakter genetik yang mendukung diagnosis Burkitt lymphoma.

Secara histopatologi, pemeriksaan jaringan menunjukkan pola pertumbuhan difus dengan batas sitoplasma yang tampak tegas akibat retraksi sitoplasma. Sel-selnya menunjukkan derajat kohesi tertentu, diserta banyak mitosis dan apoptosis. Gambaran lainnya yaitu tampak banyak makrofag dengan aktivitas fagositik yang berisi debris sel apoptotik, membentuk pola starry sky. Sering ditemukan nekrosis koagulatif, sedangkan limfosit kecil jarang dijumpai.[4]

Pemeriksaan Immunohistochemistry (IHC)

Pada pemeriksaan IHC, Burkitt lymphoma mengekspresikan antigen pan-B (CD19, CD20, CD79α, CD22, dan PAX5), antigen pusat germinal (CD10,BCL6, CD38, dan HGAL), serta sering menunjukkan IgM yang kuat. Sel Burkitt lymphoma secara konsisten negatif terhadap LMO2 dan CD44. Ekspresi aberrant CD43, LEF1, dan TCL1A dapat ditemukan.

Ekspresi MYC yang kuat >80% mendukung adanya rearrangement MYC. Meskipun pemeriksaan IHC bukan pengganti untuk mendeteksi hal ini. Kombinasi pewarnaan MYC-positif dan LMO2-negatif diketahui berhubungan dengan rearrangement pada Burkitt lymphoma.

Umumnya dijumpai ekspresi Ki-67 hampir menyeluruh (indeksi Ki-67 >95%). Sel Burkitt lymphoma umumnya negatif terhadap BCL2, namun ekspresi yang lemah dapat ditemukan pada sekitar 20% kasus. Sekitar separuh dari Burkitt lymphoma memperlihatkan ekspresi MUM1 dan FOXP1 yang lemah dan aberrant. Selain itu, overekspresi CSE1L dan ID3 juga berhubungan dengan diagnosis Burkitt lymphoma.[4]

Pemeriksaan Flow Cytometry

Analisis flow cytometry terhadap ekspresi CD38 menunjukkan ekspresi yang lebih tinggi daripada limfosit T normal. Hasil ini dapat digunakan sebagai pengganti untuk mendeteksi rearrangement MYC. Metode ini merupakan cara yang paling mudah, cepat, dan andal dalam praktik rutin untuk menilai kemungkinan rearrangement MYC.

Ekspresi BCL2, CD44, terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT), dan CD54 tidak ditemukan pada sel Burkitt lymphoma. Sel Burkitt lymphoma mengekspresikan rantai ringan permukaan monoklonal κ atau λ, serta immunoglobulin membran IgM dalam jumlah sedang hingga kuat. Ekspresi CD71, yang mencerminkan aktivitas proliferasi, terdeteksi pada 100% sel Burkitt lymphoma.[4]

Pemeriksaan Sitogenetik Konvensional

Sel Burkitt lymphoma umumnya menunjukkan kariotipe yang sederhana, ditandai oleh adanya translokasi t(8;14)(q24;q32) yang melibatkan gen MYC atau variasinya. Aberasi sekunder yang paling sering ditemukan (sekitar 44% kasus) mencakup penambahan jumlah salinan kromosom pada 1q, 7, dan 12, serta kehilangan materi genetik pada regio 6q, 13q32-34, dan 17p.[4]

Pemeriksaan Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)

Pemeriksaan FISH dilakukan terutama untuk menyingkirkan adanya rearrangement pada gen BCL2 dan BCL6, karena kelainan khas ini ditemukan pada jenis limfoma sel B agresif lainnya dan bukan pada Burkitt lymphoma.[4]

Pemeriksaan Darah

Pemeriksaan laboratorium darah yang bisa diperlukan meliputi pemeriksaan darah lengkap, fungsi hati dan ginjal, asam urat serum, dan lactate dehydrogenase (LDH). Skrining infeksi dan serologi virus HIV, hepatitis B, hepatitis C, dan malaria bisa diperlukan, terutama pada daerah endemis.

Parameter tumor-lysis syndrome (TLS) meliputi kadar kalium, kalsium, fosfor, dan asam urat pada serum darah juga perlu dipertimbangkan mengingat pertumbuhan tumor yang cepat.[4,6]

Pencitraan

Pemeriksaan pencitraan dilakukan untuk menentukan luas penyakit dan keterlibatan organ pada Burkitt lymphoma. CT scan atau PET scan digunakan untuk evaluasi massa tumor, nodus limfa, serta organ ekstranodal, terutama abdomen.

MRI otak dilakukan pada pasien dengan kelumpuhan saraf kranial atau gejala neurologis yang mengarah pada keterlibatan saraf pusat. Selain untuk staging awal, pencitraan juga membantu mendeteksi komplikasi terkait tumor burden tinggi dan memantau respons terapi.[6]

Kriteria Diagnosis Burkitt Lymphoma

Kriteria diagnosis esensial dari Burkitt lymphoma menurut WHO-HAEM5 mencakup:

• Gambaran morfologi khas dengan sel neoplastik CD20+, CD10+,
• Tidak adanya atau ekspresi lemah dari BCL2
• Indeks Ki-67>95%
• Ditemukannya ekspresi MYC kuat pada >80% sel
• Bukti kerusakan gen MYC atau translokasi IG::MYC, atau kombinasi ekspresi MYC dan translokasinya.[4,5]

Kriteria diagnosis tambahan meliputi:

• Pola starry sky

• Pola pertumbuhan kohesif
• BCL6 positif, TdT negatif, CD38 positif
• Tidak ditemukannya rearrangement BCL2 dan BCL6.[4,5]

Penentuan Staging

Stadium Burkitt lymphoma pada pasien anak dan remaja ditentukan menggunakan International Paediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System, sebagai berikut:

• Stadium I mencakup satu tumor ekstranodal atau keterlibatan satu area anatomis kelenjar getah bening, dan dapat meliputi kulit (S), ekstranodal tulang (EN-B), esktranodal-kulit (EN-S), kecuali mediastinum dan abdomen.
• Stadium II mencakup tumor tunggal dengan keterlibatan kelenjar getah bening regional, ≥2 kelompok kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang sama, dan tumor saluran gastrointestinal primer yang dapat diangkat seluruhnya, dan tidak melibatkan kelenjar mesenterika.
• Stadium III meliputi ≥2 tumor nodal dan ekstranodal yang berada di atas atau di bawah diafragma, tumor intratorakal (mediastinum, hilar, pulmonal, pleural, atau timus), penyakit intraabdomen dan retroperitoneal, termasuk hati, limpa, ginjal, ovarium, datau keterlibatan nodus mesenterikus, tumor paraspinal atau epidural, dan lesi tulang tunggal dengan keterlibatan ekstranodal atau kelenjar getah bening non-regional.
• Stadium IV meliputi semua kondisi di atas yang melibatkan sistem saraf pusat, sumsum tulang, atau keduanya sejak awal diagnosis.[6,11]

Pada orang dewasa, stadium penyakit diklasifikasikan menggunakan sistem Ann Arbor, sebagai berikut:

• Stadium I: kelenjar getah bening atau ekstranodal tunggal.
• Stadium II: ≥2 lokasi kelenjar getah bening pada satu sisi diafragma, atau keterlibatan ekstralimfatik lokal, dan ≥1 lokasi pada sisi diafragma yang sama (IIE).
• Stadium III: ≥2 lokasi kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang berlawanan, dapat meliputi keterlibatan limpa (IIIS), atau keterlibatan ekstranodal lokal (IIIE).
• Stadium IV: keterlibatan difus atau diseminata pada ≥1 lokasi ekstralimfatik atau 2 tumor ekstranodal tunggal pada sisi diafragma yang berlawanan.[3]