Menurut klasifikasinya, Burkitt lymphoma memiliki dua mekanisme perubahan genetik utama, yaitu virus-driven atau dipicu oleh virus pada kasus EBV⁺; dan mutation-driven atau dipicu oleh mutasi genetik pada kasus EBV^-. Namun, kedua mekanisme ini  menunjukkan perubahan pada jalur molekular yang sama, yaitu sinyal reseptor sel B (BCR), jalur PI3K, pengaturan apoptosis, kompleks SWI/SNF, dan jalur GPCR.[2]

Jalur Sinyal Reseptor Sel B (B-Cell Receptor/BCR)

Pertama, terjadi aktivasi abnormal pada jalur sinyal reseptor sel B (BCR) akibat mutasi pada gen TCF3, gen yang mengaktivasi transkripsi, dan inaktivasi gen ID3, yang secara normal berfungsi menghambat TCF3. Kombinasi ini menyebabkan sinyal BCR tetap aktif meskipun tanpa rangsangan antigen, sehingga mendorong proliferasi sel B secara terus-menerus.[6]

Gangguan Jalur Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)

Selanjutnya, gangguan pada jalur PI3K-AKT berkontribusi terhadap peningkatan pertumbuhan dan resistensi terhadap apoptosis. Aktivasi jalur ini diperkuat dengan penurunan ekspresi gen PTEN, gen penekan tumor yang menghambat PI3K, dan peningkatan ekspresi miRNA MIR17HG yang menstimulasi sinyal MYC-PI3K. Akibatnya, sel menjadi lebih mudah bertahan hidup meskipun mengalami stres genetik.[6]

Deregulasi Jalur Apoptosis

Kemudian, terjadi deregulasi jalur apoptosis yang membuat sel yang harusnya mati tetap bertahan hidup. Mutasi pada gen TP53 dan CDKN2A menonaktifkan mekanisme pengawasan siklus sel, sementara peningkatan ekspresi MYC tanpa keseimbangan faktor proapoptotik menyebabkan proliferasi menjadi tidak terkendali (indeks proliferasi Ki-67 >95%).[6]

Kompleks Kromatin SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable)

Gangguan pada kompleks kromatin SWI/SNF, melalui mutasi gen SMARCA4 dan ARID1A, mengubah regulasi epigenetik. Sehingga gen yang mengontrol siklus dan diferensiasi sel menjadi terganggu ekspresinya. Perubahan ini meningkatkan transkripsi yang mendukung pertumbuhan tumor.[6]

Perubahan Jalur GPCR (G-Protein Coupled Receptor)

Terakhir, perubahan jalur GPCR, terutama pada gen RHOA, GNA13, dan S1PR2, mengganggu sinyal sphingosine-1-phosphate (S1P) yang mengatur migrasi, adhesi, dan kelangsungan hidup sel B. Aktivasi jalur ini juga berhubungan dengan peningkatan aktivitas AKT, yang memperkuat sinyal pro-survival.[6]

Pengaruh Infeksi Patogen pada Burkitt Lymphoma

Meskipun memiliki kesamaan perubahan jalur molekular di atas, terdapat perbedaan penting mekanisme patogenesis dan karakteristik molekuler dari Burkitt lymphoma EBV⁺ dan EBV^-. Pada EBV^-, proses onkogenesis tidak memiliki kontribusi virus sehingga perkembangan tumor bergantung pada mutasi genetik intrinsik. Tipe ini cenderung memiliki jumlah mutasi penggerak lebih banyak, terutama pada jalur BCR, aktivasi TCF3 atau inaktivasi ID3.[6]

Peran Virus Epstein-Barr (EBV)

Peran EBV terutama berkaitan dengan penghambatan jalur apoptosis sel B. Promoter BCL2L11, suatu gen yang mengkode protein proapoptotik BIM, sangat termetilasi pada Burkitt lymphoma. Secara normal, BIM penting untuk apoptosis, terutama ketika MYC diekspresikan berlebihan. Selain itu, EBV juga menghasilkan microRNA (miRNA) yang dapat mencegah apoptosis.[6]

Peran Plasmodium falciparum

Infeksi malaria oleh protozoa Plasmodium falciparum juga menjadi kofaktor penting dalam patogenesis Burkitt lymphoma, terutama di wilayah endemik malaria. Ditemukan antibodi antimalaria yang lebih tinggi pada penderita Burkitt lymphoma.

Malaria diketahui menyebabkan kelelahan sel T, aktivasi sel B poliklonal, reaktivasi EBV, dan aktivasi AID (activation-induced cytidine deaminase), suatu enzim yang memicu hipermutasi somatik dan rekombinasi gen imunoglobulin.

EBV, HIV, dan malaria semuanya diketahui dapat memicu peningkatan ekspresi AID, yang berpotensi menyebabkan translokasi MYC. Atas dasar ini, diduga aktivasi imun kronis menyebabkan ekspresi AID tidak terkontrol dan selanjutnya memicu translokasi MYC.[6]

Lokasi Tumor Burkitt Lymphoma

Lokasi Burkitt lymphoma adalah bersifat ekstranodal (di luar kelenjar getah bening), yang paling sering yaitu ileosekal dan rahang. Hal ini diduga berkaitan dengan produksi immunoglobulin A (IgA) karena diketahui bahwa pada periode setelah lahir hingga remaja IgA diproduksi terutama di Peyer’s patches di usus, sementara pada anak yang sedang dalam masa pertumbuhan dan pergantian gigi diketahui mengalami peningkatan IgA di area rahang.

Selain itu, pada Burkitt lymphoma yang muncul di area payudara wanita hamil atau menyusui diketahui bahwa sel B yang menghasilkan IgA dapat bermigrasi dari saluran cerna menuju payudara sebagai bagian dari mekanisme perlindungan imunologis ibu terhadap bayi melalui ASI yang banyak mengandung IgA.[6]