Namun, terdapat lebih dari 50% kasus kardiomiopati dilatasi tidak terkait hal tersebut sehingga dianggap idiopatik. Sekitar 35% dari kasus idiopatik kemudian ditemukan terkait genetik, dan sisanya merupakan kardiomiopati sekunder akibat penyakit sistemik lainnya (misalnya Duchenne muscular dystrophy, serta kelainan mitokondrial, metabolik, atau endokrin).

Berbagai studi hingga kini sudah menunjukkan bahwa kardiomiopati dilatasi berhubungan dengan mutasi berbagai gen, hingga sekitar >50 gen. Namun gen yang dinilai paling sering (20-25% kasus) berperan dalam hal ini adalah gen TTN pengkode protein titin yang mengontrol kekakuan/tegangan sarkomer.

Mutasi terkait gen ini, dapat menyebabkan penurunan pembentukan sarkomer hingga mengakibatkan gangguan miokard serta remodelling, dan/atau gangguan interaksi protein-protein dalam sarkomer sehingga menyebabkan hilangnya regulasi normal dari sarkomer. Kelainan-kelainan genetik ini pada 20-48 % kasus [3] dapat diturunkan baik secara autosomal dominan, autosomal resesif, maupun sex-linked. Hal ini menyebabkan gangguan miokard dan terjadinya dilatasi progresif hingga gagal jantung di kemudian hari.[2,4,7,8] 

Kardiomiopati Hipertrofi

Patofisiologi kardiomiopati hipertrofi diawali mutasi gen, kebanyakan pada gen myosin heavy chain (MYH7) dan myosin binding protein (MYBPC3). Hal ini menyebabkan defek pada sarkomer, baik dari kandungan protein sarkomer, sensitivitas kalsium, maupun aktivitas ATPase. Defek pada sarkomer akan mengubah signalling pathway sehingga mengakibatkan hipertrofi miokard dan fibrosis interstisial. Hipertrofi miokard ini dapat terjadi secara simetri (40% kasus, umumnya pada pasien tua) maupun asimetri (umumnya pada pasien muda). Pada akhirnya, perubahan morfologi dan histologi ini dapat menyebabkan manifestasi klinis aritmia hingga gagal jantung.[2,3,7]

Kardiomiopati Aritmogenik

Patofisiologi kardiomiopati aritmogenik didasari mutasi gen PKP2 dan DSP yang mengkode plakophilin 2 dan desmoplaking, kompleks protein permukaan sel yang menghubungkan sitoskeleton intrasel dengan miosit di sebelahnya, sehingga berperan menjaga integritas struktural jantung. Gangguan pada kompleks molekul adhesi ini menyebabkan gangguan adhesi antar miosit, memicu jaras apoptosis, menyebabkan kematian sel, pengendapan lipid serta jaringan fibrosis. Hal ini menyebabkan manifestasi klinis bervariasi dari palpitasi, aritmia ventrikular, pembesaran ventrikel, hingga gagal jantung.[2,7]

Kardiomiopati Restriktif

Patofisiologi kardiomiopati restriktif didasari kekakuan ventrikel akibat patologi miokard atau endomiokard, di mana ventrikel tidak mampu ekspansi dan relaksasi secara optimal. Kekakuan ventrikel ini dapat diakibatkan kelainan genetik secara langsung (mutasi gen troponin I TNNI3), ataupun akibat penyakit sistemik lainnya, misalnya penyakit infiltratif amyloidosis. Pada amyloidosis, adanya deposit protein amyloid pada ruang ekstrasel menyebabkan otot miokard menjadi kaku. Hal ini dapat meningkatkan tekanan intraventrikel dan gangguan hemodinamik, sehingga volume pengisian ventrikel (volume diastolik) dapat berkurang dan fungsi sistolik akan terganggu.[2,7] 

Kardiomiopati Iskemik

Kardiomiopati iskemik pada dasarnya merupakan abnormalitas jantung akibat penyakit jantung koroner sehingga konsensus yang ada saat ini tidak lagi menggolongkannya ke dalam kardiomiopati. Kardiomiopati iskemik didefinisikan sebagai disfungsi sistolik ventrikel kiri (fraksi ejeksi <50%) akibat penyakit jantung koroner, dengan 1 atau lebih hal berikut: riwayat infark miokard atau revaskularisasi, dengan >75% stenosis pada arteri left anterior descending (LAD) atau left main stem, atau ≥2 pembuluh darah dengan stenosis >75%.[9,10]

Patofisiologi kardiomiopati iskemik didasari beberapa mekanisme berikut:

• Penurunan aliran koroner menyebabkan adaptasi miokard dalam kondisi iskemia berupa perubahan metabolisme miokard
• Pada kondisi iskemik awal, miokard di luar area iskemik juga mengalami penurunan aktivitas (hipokontraktilitas reversibel) untuk menyimpan energi

• Kondisi iskemik awal sementara dapat menyebabkan disfungsi kontraktilitas miokard, dan disfungsi ini tetap ada meskipun aliran koroner telah kembali normal (“myocardial stunning”)

• Bila terjadi iskemia repetitif atau kronik, kontraktilitas miokard akan menurun (downregulation) guna menurunkan demand, menurunkan ATP dan fungsi sarkoplasmik reticulum (“myocardial hibernation”)

• Myocardial hibernation bila dibiarkan dapat menyebabkan kardiomiopati berupa perubahan struktural permanen, fibrosis, dan skar, hingga ventricular remodelling[9,10]