Diagnosis Infeksi CMV

Infeksi CMV pada Kehamilan

Gejala infeksi CMV bersifat tidak spesifik dikarenakan gejala yang ada menyerupai terhadap infeksi influenza pada umumnya, seperti lemas, sakit kepala, mudah lelah, batuk, pilek, ataupun adanya gejala infeksi saluran pernafasan. Gejala yang dialami terjadi pada pasien hamil ataupun pasien dengan status imunokompromais. Namun, sekitar 25-50% wanita hamil bersifat asimptomatik.[1]

Infeksi CMV Pasien Imunokompromais

Pada pasien dengan status imunokompromais, seperti pada pasien dengan riwayat transplantasi organ, pasien dengan riwayat penyakit HIV/AIDS maupun riwayat penyakit autoimun sebelumnya, gejala infeksi CMV yang dialami dapat terjadi lebih berat yang ditandai dengan adanya kerusakan sistem organ.  Apabila sudah ada kerusakan sistem organ, umumnya menimbulkan gejala seperti artralgia dan rash tanpa penyebab yang jelas.

Sistem pernafasan menjadi target kerusakan sistem organ tersering pada pasien dengan infeksi CMV. Gagal nafas menjadi penyebab kematian umum pada pasien dengan status imunokompromais dengan infeksi CMV. Selain sistem pernafasan, kerusakan sistem gastrointestinal juga menjadi target organ tersering. Gangguan sistem pencernaan disertai adanya erosi luas pada mukosa traktus digestif menandai kerusakan organ yang terjadi.[12]

Infeksi CMV pada Pasien Imunokompeten

Gejala infeksi cytomegalovirus pada pasien yang memiliki status imunokompeten cukup berbeda dengan gejala pada pasien dengan status imunokompromais. Gejala yang ada pada pasien dengan status imunokompeten dapat menjadi lebih panjang dari pada umumnya, seperti contohnya demam yang dialami dapat mencapai 3 minggu. Gejala khas yang umumnya muncul pada pasien imunokompeten dengan infeksi CMV, yaitu demam yang berkepanjangan, dapat mencapai hingga 3 minggu, malaise, dan keringat malam. Selain itu, gejala penyerta yang dapat dialami adalah myalgia, nyeri sendi, dan transaminitis. Infeksi cytomegalovirus juga dapat lebih cepat memberikan gejala yang mengancam nyawa, seperti meningitis dan ensefalitis, serta kegagalan organ yang lebih cepat.[13]

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik pada infeksi CMV dibedakan menjadi pasien dengan infeksi CMV kongenital, pasien dengan status imunokompromais, dan pasien dengan status imunokompeten.

Infeksi CMV Kongenital

Pada bayi, infeksi CMV dapat memberikan kelainan pada pemeriksaan fisik yang dilakukan. Pemeriksaan fisik dari infeksi CMV pada bayi dapat diklasifikasikan menjadi 3 tipe, yaitu:

• Infeksi CMV kongenital asimptomatik: Tidak ada gejala apapun terkait dengan infeksi CMV dan tidak ada gangguan pendengaran[1,4,5]
• Infeksi CMV kongenital asimptomatik dengan tuli sensorineural: Tidak ada gejala apapun terkait dengan infeksi CMV, selain adanya tuli sensorineural (≥ 21 desibel)[1,4,5]
• Infeksi CMV kongenital simptomatik derajat ringan : Adanya 1 atau 2 gejala dari infeksi CMV, antara lain hepatomegali ringan, trombositopenia, atau adanya peningkatan enzim hati alanine aminotransferase[1,4,5]
• Infeksi CMV kongenital simptomatik derajat sedang-berat: Adanya banyak gejala yang ditemukan, seperti anemia, trombositopenia, petekie, hepatomegali, splenomegali, pertumbuhan terhambat, hepatitis (peningkatan enzim hati ataupun bilirubin), serta dapat ditemukan adanya kelainan pada sistem saraf pusat seperti mikrosefali, korioretinitis, tuli sensorineural, abnormalitas adanya kelainan radiologis khas infeksi CMV (ventrikulomegali, kalsifikasi intraserebral, ekogenisitas periventricular, malformasi serebelum, dan ditemukannya DNA CMV melalui pemeriksaan cairan serebrospinal[1,4,5]

Manifestasi klinis pada infeksi CMV yang menginfeksi sistem saraf pusat pada neonatus dapat diklasifikasikan menjadi 2 tipe, yaitu tipe paroksismal dan tipe monofasik. Pada tipe paroksismal, gangguan saraf dimanifestasikan sebagai gangguan neurologis fokal, seperti defisit neurologis, nyeri kepala, yang hanya berlangsung dalam hitungan menit hingga jam. Sedangkan pada tipe monofasik, dikarakteristikan sebagai gangguan neurologis yang berulang, seperti kejang berulang, gangguan sensorik, yang berlangsung hingga hitungan hari.[5]

Infeksi CMV Pasien Imunokompromais

Pemeriksaan fisik menjadi pemeriksaan yang kurang spesifik pada pasien dewasa dengan infeksi CMV. Pemeriksaan fisik yang berkaitan dengan infeksi CMV umumnya hanya sering ditemukan pada pasien dewasa yang juga memiliki riwayat HIV/AIDS. Pemeriksaan fisik yang umumnya ditemukan, yaitu terjadinya retinitis, esophagitis, dan enteritis. Kelainan sistem saraf tepi seperti neuropati perifer dan poliradikuloneuritis juga sering ditemukan sebagai kelainan fisik dari pasien dengan infeksi CMV dan HIV/AIDS.[12]

Infeksi CMV pada Pasien Imunokompeten

Pemeriksaan fisik yang sering ditemukan pada pasien dengan status imunokompeten seringkali berkaitan dengan kerusakan organ yang terjadi pada pasien, yaitu colitis, thrombosis vaskular, pneumonia, dan myocarditis. Selain itu kelainan hematologi, seperti anemia hemolitik dan trombositopenia juga sering didapatkan pada pasien imunokompeten dengan infeksi CMV.[13,14,15]

Diagnosa Banding

Infeksi CMV dapat didiagnosis banding dengan infeksi kongenital lainnya, seperti toxoplasmosis, rubella, herpes simpleks, dan penyakit Zika.  Pemeriksaan serologi, kultur virus, dan pemeriksaan radiologi menjadi pemeriksaan penunjang yang dapat membantu menegakkan diagnosis dari setiap infeksi kongenital yang ada.[7,16]

Toxoplasmosis

Toxoplasmosis merupakan infeksi kongenital yang disebabkan oleh protozoa Toxoplasma gondii. Sama seperti infeksi pada CMV, diagnosis pasti dari infeksi toksoplasma ditegakkan melalui pemeriksaan polymerase chain reaction (PCR) dari cairan amnion. Perbedaannya adalah dari DNA mikroorganisme yang ditemukan. Pemeriksaan USG juga dapat menjadi penentu dari infeksi toksoplasma. Pada gambaran USG, infeksi toksoplasma ditemui adanya gambaran nodul parenkim yang bersifat echogenic, disertai adanya kalsifikasi fokal dimana kalsifikasi pada infeksi toxoplasma umumnya akan tersebar pada parenkim otak, dan ditemukan ventrikulomegali, serta hidrosefalus.[7,16]

Infeksi Virus Herpes Simpleks

Kelainan kongenital pada virus herpes simpleks, yaitu adanya katarak dan vesikel yang multipel pada tubuh bayi. Infeksi herpes simpleks pada janin umumnya ditegakkan melalui pemeriksaan PCR untuk mendeteksi adanya DNA virus pada janin. Gejala pada janin sendiri dapat dibagi menjadi manifestasi pada kulit, sistem saraf, dan mata. Manifestasi pada kulit umumnya bayi dilahirkan dengan adanya vesikel yang multipel, ataupun adanya vesikobulosa, ulkus, pustula, eritema yang tersebar diseluruh tubuh. Pemeriksaan sistem saraf dapat ditemukan encephalomalacia, perdarahan otak, meningoensefalitis, dan hipertonus otot. Pemeriksaan mata seringkali disertai keratokonjungtivitis, korioretinitis, katarak, dan ablasio retina.[7,16]

Rubella

Kelainan kongenital pada rubella yaitu katarak, kelainan tulang, dan adanya tanda khas lesi blueberry muffin dimana adanya lesi pada kulit berwarna biru keunguan saat bayi dilahirkan.[7,16]

Penyakit Zika

Virus Zika merupakan virus yang berasal dari famili Flaviviridae dan ditransmisikan melalui nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus. Kelainan kongenital yang disebabkan oleh virus Zika pada janin memiliki kemiripan dengan infeksi CMV kongenital. Gambaran yang didapatkan pada virus Zika sendiri yang dapat membedakan dengan infeksi CMV, yaitu mencakup adanya mikrosefali, kalsifikasi sering ditemukan pada corticomedullary junction, ventrikulomegali, dan dapat disertai dengan adanya kelainan serebelum dan atrofi parenkim otak.[7,16]

Infeksi Epstein-Barr

Infeksi virus Epstein-Barr merupakan salah satu diagnosis banding terkait dengan infeksi virus CMV. Angka kejadian infeksi virus Epstein-Barr didapati lebih sedikit dibanding dengan infeksi CMV. Manifestasi klinis yang khas pada infeksi Epstein Barr ini adalah terjadinya trias dari faringitis, demam, dan limfadenopati. Pada pemeriksaan penunjang juga didapati hasil limfositosis dan pemeriksaan serologi positif terhadap Epstein Barr. Manifestasi klinis ini dijumpai memiliki kemiripan dengan infeksi mononucleosis yang disebabkan oleh virus CMV, namun perbedaan dari keduanya adalah pada infeksi CMV jarang dijumpai adanya faringitis, serta hasil laboratorium seperti limfositosis dan transaminitis yang lebih rendah nilainya dibanding pada infeksi Epstein Barr.[13]

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang yang diperlukan untuk mendiagnosis infeksi CMV, adalah pemeriksaan laboratorium, termasuk didalamnya pemeriksaan serologi, kultur virus atau pemeriksaan polymerase chain reaction (PCR) untuk mendeteksi DNA virus dan pencitraan. Ketiga pemeriksaan penunjang ini menjadi diagnosis pasti infeksi CMV pada pasien bayi, maupun pasien dewasa, termasuk didalamnya pasien dengan riwayat imunokompromais.[4]

Serologi

Pemeriksaan serologi dibutuhkan untuk menentukan ada tidaknya infeksi CMV di masa lampau sebelumnya. Adanya hasil positif pada pemeriksaan IgG CMV mengindikasikan adanya riwayat infeksi CMV yang sudah maupun belum diketahui sebelumnya. Pemeriksaan IgM diindikasikan untuk infeksi akut, maupun infeksi yang sedang berlangsung saat ini. Namun, pemeriksaan IgM memiliki hasil yang kurang berkorelasi dengan kondisi pasien, dikarenakan kemungkinan IgM yang tetap positif selama beberapa bulan setelah terjadinya infeksi primer dan juga IgM yang memiliki nilai positif pada infeksi CMV berulang. Oleh karena itu, selain pemeriksaan IgM dan IgG, untuk menentukan diagnosis infeksi CMV juga dilakukan pemeriksaan aviditas IgG untuk membedakan infeksi CMV primer dan sekunder.[12]

Kultur Sel

Kultur sel umumnya dilakukan pada sel fibroblas manusia yang diinokulasikan dengan spesimen tertentu dan diamati selama 2-21 hari. Hasil positif kultur ditandai dengan adanya sel bergerombol yang bersifat fokal. Kultur sel membutuhkan waktu yang lebih lama untuk mendiagnosis infeksi CMV.[12]

Polymerase Chain Reaction (PCR)

Pemeriksaan PCR merupakan pemeriksaan yang cepat dan sensitif untuk dilakukan dalam mendeteksi infeksi CMV. Pemeriksaan PCR ini dilakukan untuk mendeteksi antigen atau DNA dari virus CMV. DNA virus dapat ditemukan pada sel darah merah, sel leukosit, sel plasma, ataupun cairan tubuh seperti urin dan cairan serebrospinal.

Adapun alur diagnosis dari infeksi CMV adalah dengan menegakkan diagnosis infeksi CMV maternal terlebih dahulu, kemudian dilanjutkan dengan pemeriksaan pada janin.[2,3,4,12]

Pemeriksaan Antigen Virus CMV

Pemeriksaan antigen virus pp65 menjadi salah satu pemeriksaan penunjang yang sudah lama digunakan untuk mendeteksi virus CMV secara kuantitatif. Penemuan antigen pp65 ini dilakukan dengan menggunakan antibodi monoklonal untuk menemukan protein virus pada sel leukosit pada fase replikasi virus. Hasil positif dinyatakan dengan menemukan 2x10⁵ sel leukosit yang positif mengandung antigen pp65.[12]

Pemeriksaan antigen virus lainnya yang dapat digunakan adalah pemeriksaan nucleic acid sequence-based amplification (NASBA), dimana pemeriksaan ini bertujuan untuk menemukan mRNA virus (pp67). Pemeriksaan NASBA saat ini dikatakan menjadi lebih sensitif dibanding pemeriksaan antigen pp65.[12]

Imunohistokimia

Pemeriksaan immunohistochemistry dilakukan dengan membuat apusan pada jaringan tubuh atau cairan tubuh yang akan diperiksa. Apusan umumnya dibuat dengan menggunakan teknik biopsy secara frozen section terhadap jaringan tubuh yang diperiksa, contohnya jaringan hepar atau paru-paru. Apusan ini kemudian akan diperiksa menggunakan fluoresen dan mikroskop dan apabila ditemukan adanya antibodi monoklonal atau poliklonal maka pemeriksaan dikatakan memiliki hasil yang positif.[12]

Diagnosis CMV pada Infeksi Maternal dan Janin

Pemeriksaan serologi untuk menegakkan diagnosis infeksi CMV maternal yaitu:

• Perubahan serokonversi menjadi positif
• IgG +, IgM +, aviditas rendah[4,5]

Penegakkan diagnosis dari infeksi CMV ini umumnya berdasarkan pemeriksaan kadar IgM >300 U/ml, diikuti dengan peningkatan kadar IgG CMV dalam 2-3 minggu sejak onset gejala. Pemeriksaan IgM yang positif juga perlu dilanjutkan dengan pemeriksaan aviditas IgG. IgM dapat terus menunjukkan hasil positif hingga 6-9 bulan setelah fase akut. Ibu hamil yang menderita CMV dapat mengalami serokonversi dari IgG negatif yang kemudian menjadi IgG positif.[4,5,8]

Apabila infeksi maternal sudah ditegakkan, maka penegakkan diagnosis infeksi CMV pada janin juga perlu dilakukan melalui pemeriksaan PCR dari cairan amnion. Kriteria diagnosis infeksi CMV pada janin, yaitu:

• Pemeriksaan amniosentesis dilakukan pada minggu ke-7 setelah ditegakkan infeksi maternal
• Pemeriksaan amniosentesis dan PCR dilakukan setelah berusia 21 minggu
• Apabila pemeriksaan PCR pada janin didapatkan hasil positif, lakukan pemeriksaan USG serial setiap 2 minggu. Gambaran USG yang umumnya ditemukan adalah adanya gambaran mikrosefali, ventrikulomegali, kalsifikasi periventricular yang bersifat echogenic dan umumnya kalsifikasi berbentuk linear dan lebih banyak pada daerah periventricular, dan dapat ditemukan adanya kista periventricular
• Pemeriksaan jumlah DNA virus pada cairan amnion juga berbanding lurus terhadap prognosis janin. Pada jumlah virus DNA yang tinggi, umumnya memberikan manifestasi infeksi CMV simptomatik pada bayi
• Apabila pemeriksaan PCR pada janin didapatkan hasil negatif, pemeriksaan USG dapat diulang dalam 4-6 minggu berikutnya dan apabila tidak adaya kelainan pada pemeriksaan USG, maka dapat dinyatakan tidak adanya infeksi CMV pada janin[4,5,8]