Sindrom Zollinger-Ellison umumnya bermanifestasi sebagai nyeri perut akibat ulkus peptikum yang merupakan keluhan tersering (73–98%), disertai nyeri ulu hati (44–56%), diare (65–75%), dan penurunan berat badan (7–53%). Penyakit dapat muncul dengan sindrom nyeri perut tanpa adanya faktor risiko umum ulkus peptikum, seperti infeksi Helicobacter pylori atau penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS).

Selain itu, episode muntah dengan isi lambung yang sangat asam serta gejala penyakit refluks gastroesofageal (GERD), seperti nyeri ulu hati, mual, dan sendawa, ditemukan pada sekitar 49–61% pasien saat diagnosis. Pada beberapa kasus, pasien mengalami penurunan berat badan yang diduga berkaitan dengan gangguan absorpsi usus akibat hipersekresi asam lambung dan penurunan nafsu makan.

Diare dapat menjadi satu-satunya gejala pada 3–10% pasien sindrom Zollinger-Ellison. Diare umumnya berfrekuensi tinggi dengan volume relatif rendah (<1 L/hari) dan kadang disertai steatore ringan. Kombinasi diare dengan penyakit ulkus peptikum merupakan petunjuk klinis yang kuat untuk mencurigai sindrom Zollinger-Ellison.

Pada penyakit stadium lanjut, gejala akibat massa tumor, seperti nyeri perut, anoreksia, dan penurunan berat badan yang progresif, menjadi lebih dominan. Selain itu, pada pasien yang dicurigai mengalami sindrom Zollinger-Ellison terkait MEN-1, anamnesis perlu mencakup riwayat nefrolitiasis, hiperkalsemia, gangguan hipofisis, serta riwayat keluarga dengan nefrolitiasis, hiperparatiroidisme, atau gastrinoma.[1-3,7]

Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik, temuan seringkali normal, sehingga tidak selalu membantu dalam menegakkan diagnosis. Namun, beberapa tanda dapat ditemukan tergantung pada manifestasi klinis dan derajat keparahan penyakit. Nyeri tekan epigastrium mungkin ditemukan pada palpasi, sesuai dengan keluhan nyeri perut yang sering dilaporkan. Pasien mungkin tampak pucat jika terjadi perdarahan gastrointestinal akibat ulserasi.[4,7]

Ikterus dapat terjadi jika tumor menekan duktus koledokus, meskipun presentasi ini sangat jarang. Erosi gigi dapat terlihat jika pasien memiliki gejala refluks gastroesofagus yang berkepanjangan. Selain itu, adanya hepatomegali merupakan tanda penting yang menunjukkan kemungkinan metastasis hati, yang sering terjadi pada kasus lanjut dan memerlukan evaluasi lebih lanjut.[7]

pada MEN-1/ZES perlu diperhatikan tanda-tanda MEN-1, termasuk hiperparatiroidisme, tumor hipofisis, atau manifestasi kulit seperti angiofibroma, kolagenoma, atau lipoma.[4]

Diagnosis Banding

Diagnosis banding sindrom Zollinger-Ellison terutama mencakup penyakit dengan gejala diare, nyeri ulkus peptikum, dan muntah asam.

Diare Kronis

Diare kronis merupakan salah satu gejala paling sering yang memerlukan rujukan ke gastroenterologi. Karena tumor penghasil hormon seperti pada sindrom Zollinger-Ellison dianggap sebagai penyebab diare kronis yang jarang, pedoman British Society of Gastroenterology (BSG) menyarankan kecurigaan pada pasien untuk tumor ini hanya setelah penyebab diare lainnya telah disingkirkan.

Secara klinis, hubungan antara diare kronis dengan gejala sindrom Zollinger-Ellison lainnya yang sugestif (misalnya, ulkus peptikum) serta respons klinis terhadap proton-pump inhibitor (PPI) dapat membantu dalam mendiagnosis sindrom Zollinger-Ellison.[1]

Irritable Bowel Syndrome (IBS)

Irritable bowel syndrome (IBS) ditandai dengan nyeri perut rekuren dan perubahan kebiasaan buang air besar tanpa adanya kelainan organik yang terdeteksi. Gejala IBS sering dipicu oleh makanan, stres, atau infeksi sebelumnya, dan tidak disertai dengan tanda-tanda bahaya.

Diagnosis IBS ditegakkan berdasarkan kriteria Roma IV, yakni: nyeri perut rata-rata minimal 1 hari per minggu dalam 3 bulan terakhir, yang berhubungan dengan defekasi atau perubahan frekuensi/formula feses, dengan onset gejala minimal 6 bulan sebelum diagnosis.

Perbedaan kunci dibandingkan sindrom Zollinger-Ellison adalah pada IBS tidak ada keluhan yang terkait dengan peningkatan asam lambung seperti nyeri ulkus peptikum dan muntah asam lambung.[10]

Peptic Ulcer Disease (PUD)

Peptic ulcer disease (PUD) merupakan kondisi yang sangat umum dengan angka kejadian seumur hidup 5-10%, dengan penyebab tersering adalah infeksi Helicobacter pylori (menyebabkan 90% ulkus duodenum dan 70-90% ulkus lambung) dan penggunaan OAINS (penyebab tersering kedua).[11]

Ulkus Peptikum akibat OAINS:

Pada ulkus peptikum akibat penggunaan OAINS, dapat ditemukan riwayat penyakit yang memerlukan penggunaan OAINS jangka panjang. Umumnya keluhan terjadi akibat luka erosi pada lapisan lambung akibat penghambatan prostaglandin dan iritasi lokal. Gejala paling sering yaitu nyeri hebat pada ulu hati disertai muntah kehitaman akibat percampuran darah dengan cairan asam lambung.[11]

Ulkus Peptikum Terkait Infeksi Helicobacter pylori:

H. pylori adalah bakteri gram-negatif yang menginfeksi hingga 50% populasi dunia dan merupakan penyebab tersering gastritis kronis, ulkus peptikum, dan bahkan limfoma serta karsinoma lambung. Infeksi ini biasanya didapat pada masa kanak-kanak dan dapat bertahan seumur hidup tanpa pengobatan, dengan gejala yang sering asimtomatik atau hanya berupa nyeri perut, mual, muntah, atau dispepsia.

Secara diagnostik, infeksi H. pylori ditegakkan melalui tes non-invasif seperti urea breath test, maupun tes invasif seperti biopsi lambung. Pada pasien sindrom Zollinger-Ellison, infeksi H. pylori sering tidak ditemukan atau tidak berperan sebagai penyebab utama ulkus.[12]

GERD

Nyeri ulu hati dan regurgitasi pada sindrom Zollinger-Ellison serupa dengan gejala GERD. Walau demikian, pasien sindrom Zollinger-Ellison sering menunjukkan striktur esofagus akibat paparan berlebihan terhadap refluks asam.[1]

Exocrine Pancreatic Insufficiency (EPI)

Exocrine pancreatic insufficiency (EPI) ditandai dengan defisiensi enzim pankreas eksokrin yang menyebabkan maldigesti, dengan manifestasi utama berupa steatorea (feses berminyak) dan penurunan berat badan akibat malabsorpsi lemak. EPI dapat terjadi sekunder akibat penyakit pankreas kronis seperti pankreatitis kronis. Pada EPI, diare biasanya berupa feses berminyak yang berbau busuk dan sulit disiram.

Pada pasien dengan diare kronis yang tidak jelas penyebabnya, terutama jika disertai nyeri perut epigastrium atau gejala GERD yang berat, sindrom Zollinger-Ellison harus dipertimbangkan sebagai diagnosis banding. Di sisi lain, EPI lebih mungkin jika terdapat riwayat konsumsi alkohol berat, pankreatitis berulang, atau penyakit pankreas struktural lainnya.[7,16]

Gastric Outlet Obstruction (GOO)

Gastric outlet obstruction (GOO) merupakan hambatan mekanis pada pengosongan lambung. GOO bisa disebabkan oleh proses jinak seperti PUD idiopatik, maupun proses maligna seperti kanker pankreas. Gejala dominan berupa muntah berisi makanan tidak tercerna, distensi abdomen, dan dehidrasi.

GOO dapat menjadi komplikasi potensial dari sindrom Zollinger-Ellison akibat ulkus peptikum kronis yang menimbulkan edema, fibrosis, dan sikatrik di daerah pilorus atau duodenum.[7,17]

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang umumnya diperlukan untuk memastikan diagnosis sindrom Zollinger-Ellison karena gejalanya yang tumpang tindih dengan penyakit lain.

Fasting Serum Gastrin (FSG)

Pada kasus yang dicurigai sindrom Zollinger-Ellison, langkah pertama adalah menentukan kadar gastrin serum puasa (fasting serum gastrin/FSG). Tanpa adanya terapi antisekretori, sensitivitas metode ini mencapai 98–100%.

Jika FSG tidak meningkat, tes diulang. Jika tetap dalam batas normal pada uji kedua, sindrom Zollinger-Ellison dapat disingkirkan dengan kepastian 97%. FSG yang meningkat memerlukan pemeriksaan lanjutan.[2,3]

pH Lambung

pH lambung dinilai untuk memastikan adanya hipergastrinemia yang tidak sesuai, yang pada pasien sindrom Zollinger-Ellison bernilai <2. Terapi antisekretori harus dihentikan setidaknya tujuh hari sebelum pengujian. Pasien disarankan untuk dipantau selama periode ini, karena peningkatan keasaman lambung dapat menimbulkan risiko.[2,3]

Aspirasi selang nasogastrik digunakan untuk memperkirakan pH lambung, tetapi dapat membuat pasien tidak nyaman. Sebagai alternatif, pH lambung dapat diukur selama endoskopi, dengan aspirasi cairan lambung untuk penentuan pH menggunakan kertas pH atau pH meter. Metode ini menawarkan toleransi pasien yang lebih baik daripada pemasangan selang nasogastrik.[1]

Kombinasi FSG dan pH lambung

Jika FSG meningkat lebih dari sepuluh kali lipat (>1000 pg/mL, dengan kadar normal <100 pg/mL) dan pH lambung ≤2, maka sindrom Zollinger-Ellison dikonfirmasi (dengan menyingkirkan sindrom antrum lambung tertahan berdasarkan riwayat pasien).

Jika FSG meningkat tetapi kurang dari sepuluh kali lipat (>100 pg/mL) dan pH lambung ≤2, tes lanjutan seperti uji stimulasi sekretin atau pengukuran sekresi asam basal direkomendasikan.[2,3]

Untuk menghindari hasil negatif palsu, kadar gastrin serum puasa dan pH lambung harus diukur setelah penghentian PPI. Namun, penghentian PPI dapat berbahaya bagi pasien sindrom Zollinger-Ellison, karena dapat menyebabkan peningkatan dramatis dalam sekresi asam lambung, sehingga menyebabkan PUD berat dan komplikasinya, sehingga keputusan untuk menghentikan pengobatan harus disesuaikan berdasarkan kondisi individual pasien

Kemudian, biasanya disarankan untuk memulai antagonis reseptor H2, seperti ranitidine, segera setelah PPI dihentikan untuk mencegah komplikasi akibat hipersekresi asam lambung. Karena memiliki durasi kerja yang lebih pendek dibandingkan PPI, antagonis H2 dapat digunakan hingga malam hari sebelum tes gastrin serum dan pH lambung dilakukan.[1]

Tes Sekresi Asam Lambung

Sekresi asam basal (Basal Acid Output/BAO) >15 mEq/jam pada pasien tanpa operasi lambung sebelumnya, atau >5 mEq/jam(pada pasien setelah operasi pengurang asam lambung, yang dikombinasikan dengan perubahan FSG dan pH mengonfirmasi diagnosis sindrom Zollinger-Ellison.

Volume sekretori lambung basal lebih besar dari 140 mL pada pasien tanpa operasi pengurang asam lambung sebelumnya memiliki sensitivitas 94% serta spesifisitas 100% untuk sindrom Zollinger-Ellison.[2,7]

Tes Provokasi Sekretin

Tes provokasi sekretin memungkinkan diferensiasi sindrom Zollinger-Ellison dari kondisi hipergastrinemia lainnya. Tes provokatif sekretin dalam diagnosis sindrom Zollinger-Ellison diterapkan pada kasus-kasus dengan diagnosis yang kurang meyakinkan. Prinsip metode ini didasarkan pada stimulasi sel gastrinoma oleh sekretin, yang menyebabkan peningkatan sekresi gastrin sekaligus menghambat sel-G normal.

Tes ini dilakukan dengan pemberian cepat sekretin 4 µg/kg selama 1 menit secara intravena, dilanjutkan dengan penilaian kadar gastrin puasa diperoleh sebelum pemberian sekretin intravena (IV) dan kemudian 2, 5, dan 10 menit setelah infus. Dalam sebuah studi klinis, tes provokasi sekretin menunjukkan hipergastrinemia pada 27,8% pasien dengan tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik multipel.[1,2]

Pasien dengan gastrinoma menunjukkan peningkatan produksi gastrin yang tidak sesuai sebagai respons terhadap infus sekretin. Mekanisme ini terjadi akibat reseptor sekretin yang diekspresikan secara langsung pada permukaan sel gastrinoma. Nilai batas (cut-off) yaitu peningkatan absolut konsentrasi gastrin ≥ 110 pg/mL atau ≥ 200 pg/mL atau peningkatan 50% konsentrasi gastrin.[1]

Data sebelumnya menunjukkan bahwa tes provokatif sekretin positif (peningkatan ≥ 120 pg/mL) memiliki sensitivitas 94% dan spesifisitas 100%. Tes ini memungkinkan identifikasi hipergastrinemia yang terstimulasi positif pada 75% pasien dengan kadar gastrin serum puasa normal. Tidak ditemukan dampak signifikan dari PPI terhadap sensitivitas, spesifisitas, atau nilai prediksi positif tes tersebut.[1,2]

Chromogranin A (CgA)

Sensitivitas CgA dalam mendiagnosis tumor neuroendokrin mencapai 60–80% dan bergantung pada lokasi tumor primer, derajat diferensiasi, serta status penyakit. Peningkatan kadar CgA serum mengindikasikan gastrinoma. Selain itu, CgA dapat dideteksi pada spesimen biopsi tumor melalui pewarnaan imunohistokimia (immunostaining).[2]

Pemantauan pH Esofagus

Pada kondisi adanya GERD, pasien sindrom Zollinger-Ellison mungkin memerlukan pemantauan pH esofagus, yang mendeteksi episode refluks asam (penurunan pH di bawah 4), dan periode penurunan pH yang berkepanjangan baik dengan maupun tanpa PPI. Pola ini dapat mengindikasikan produksi asam lambung yang berlebihan secara tidak normal.[2]

Penunjang Laboratorium Lain

Pada pasien dengan kecurigaan MEN-1/ZES dapat dijumpai hasil pemeriksaan tambahan sebagai berikut:

• Kadar kalsium plasma tinggi
• Kadar hormon paratiroid (PTH) tinggi
• Kadar prolaktin (PL) tinggi.[7]

Esophagogastroduodenoscopy (EGD)

Pada EGD dapat ditemukan erosi dan ulkus, seringkali ulkus multipel di lokasi yang tidak biasa, seperti di luar duodenum bagian pertama atau kedua. Lipatan lambung yang membesar terlihat pada lebih dari 90% pasien sindrom Zollinger-Ellison. Sensitivitas untuk lipatan lambung hipertrofik adalah 94%.[1,2,7]

Gastroskopi

Karena pasien dengan MEN-1/ZES berisiko mengembangkan tumor sel enterochromaffin-like (ECL), sehingga memerlukan gastroskopi rutin dengan biopsi multipel dari semua bagian lambung dan biopsi sistematis dari semua lesi mukosa untuk mendeteksi karsinoid ini.[7]

CT-Scan

CT-scan dengan kontras berguna dalam mendeteksi tumor primer >1 cm, tumor kepala pankreas, dan metastasis hati dengan sensitivitas 59–78% dan spesifisitas 95–98%. Untuk tumor dengan diameter <1 cm dan lokasi ekstra-pankreatik, efektivitas CT menurun.[1,2]

CT multislice memungkinkan deteksi gastrinoma di rongga perut, yang mungkin berdekatan dengan duodenum. Ukuran tumor duodenum primer berkisar antara 0,2 cm hingga 2 cm, sementara gastrinoma ekstra-pankreatik berukuran lebih besar (>2 cm) dan biasanya terletak di dekat duodenum. Gastrinoma terkadang ditemukan di rongga toraks. Metode CT dan MRI membantu memvisualisasikan limfadenopati perigastrik dan metastasis hati pada kasus lanjut.[2]

MRI dengan Kontras

Dalam beberapa kasus, ketika gastrinoma terletak secara atipikal, MRI mungkin lebih efektif daripada CT-scan dan ultrasonografi endoskopik (EUS). MRI dengan peningkatan kontras menunjukkan spesifisitas tinggi (100%) dalam mendeteksi tumor pankreas kecil dan metastasis hati, tetapi sensitivitasnya berkisar 25–85%. Meski begitu, sensitivitas MRI lebih tinggi daripada CT-scan untuk mendeteksi metastasis hati.[1,2]

Skintigrafi Reseptor Somatostatin (SRS)

Skintigrafi reseptor somatostatin (Octreoscan®) menggunakan octreotide berlabel indium-111 digunakan untuk menilai ukuran gastrinoma dan metastasis. Skintigrafi reseptor somatostatin memungkinkan deteksi lokalisasi primer gastrinoma pada 58–77% kasus, dan adanya metastasis pada lebih dari 88% kasus.[1,2]

SRS adalah modalitas pencitraan paling sensitif untuk deteksi lesi primer atau metastatik pada sindrom Zollinger-Ellison. Sensitivitas dilaporkan sebesar 77-78% dan spesifisitas 93-94% untuk deteksi tumor primer dan metastasisnya, meskipun sensitivitas menurun untuk tumor kecil (<1 cm).[1,7]

Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)

SPECT bersama dengan SRS menunjukkan sensitivitas tertinggi dalam menentukan lokasi tumor dan mencari metastasis. Berbagai penelitian menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi dalam deteksi tumor primer, masing-masing 78-88% dan 97%, dibandingkan dengan SRS saja.[1,2]

PET Scan 

Teknik PET scan reseptor somatostatin terbukti dapat meningkatkan lokalisasi gastrinoma dan deteksi metastasis jauh. Radioisotop ⁶⁸Ga dapat diikatkan pada peptida yang berikatan dengan reseptor somatostatin yang ditemukan berlimpah pada permukaan tumor. Teknik ini menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 72-100% dan 83-100%, terutama untuk tumor primer berukuran kecil.[1]

Endoscopic Ultrasound (EUS)

Ultrasonografi endoskopik (endoscopic ultrasound/EUS) menunjukkan sensitivitas tinggi dalam mendeteksi tumor praoperasi. EUS telah menjadi alat diagnostik penting untuk melokalisasi gastrinoma, terutama lesi pankreas kecil (<2 cm). Sensitivitas dan spesifisitasnya masing-masing adalah 75-100% dan 95% untuk tumor pankreas. Namun, sensitivitasnya jauh lebih rendah untuk gastrinoma yang terletak di duodenum, yakni 38-63%.[1,2]

Keuntungan lain dari teknik ini adalah memungkinkan operator untuk mengambil sampel sitologi/histologi melalui aspirasi jarum halus untuk mengkonfirmasi diagnosis. Meski demikian, hasil negatif palsu mungkin terjadi terutama karena pengambilan sampel yang buruk.[1]

Angiografi

Sebagian besar gastrinoma bersifat hipervaskular. Angiografi dapat menjadi alat yang berguna dalam melokalisasi tumor neuroendokrin, tetapi tumor hipovaskular kecil mungkin terlewat. Pengambilan sampel vena hepatik setelah stimulasi sekretin intra-arterial juga dapat digunakan.[7]

Kriteria Diagnosis

Kriteria diagnosis sindrom Zollinger-Ellison telah diusulkan namun belum diuji penggunaannya secara luas. Diagnosis ZES ditegakkan jika memenuhi syarat hipergastrinemia serum puasa (FSG) dan pH cairan lambung ≤2.

• Jika FSG meningkat >10 kali lipat dan pH lambung ≤2, diagnosis ZES ditegakkan.

Jika FSG meningkat <10 kali lipat dan pH lambung ≤2, perlu dilakukan pemeriksaan tambahan untuk menyingkirkan penyebab lain dari hiperklorhidria: (a) Tes sekretin positif dengan peningkatan ≥120 pg/mL; (b) Peningkatan sekresi asam basal >15 mEq/Jam.[5]