Hubungan Erythromycin dan Makrolida Lain dengan Malformasi Kongenital

Oleh :
dr.Saphira Evani

Erythromycin dan antibiotik makrolida lain, seperti azithromycin dan clarythromycin, sering dikaitkan dengan malformasi kongenital. Antibiotik golongan makrolida memang telah terbukti efektif untuk menangani berbagai infeksi bakteri dalam kehamilan. Tetapi, studi mengenai keamanan pemberian makrolida pada ibu hamil masih menunjukkan hasil yang inkonsisten.[1-4]

Beberapa studi terdahulu menunjukkan adanya hubungan konsumsi makrolida saat kehamilan dengan malformasi kongenital, khususnya defek jantung kongenital dan stenosis pilorus. Namun, kebanyakan studi lain melaporkan tidak ada peningkatan risiko signifikan malformasi kongenital akibat pemberian makrolida selama kehamilan.[1,4-6]

Sumber Gambar: Dr Laughlin Dawes, Wikimedia Commons, 2017. Sumber Gambar: Dr Laughlin Dawes, Wikimedia Commons, 2017.

Pertanyaan mengenai keamanan pemberian makrolida pada ibu hamil kembali muncul ketika temuan studi terbaru (2020) dengan sampel besar yang dipublikasi British Medical Journal (BMJ) menunjukkan adanya hubungan antara pemberian makrolida selama kehamilan dengan risiko malformasi kongenital yang lebih tinggi dibandingkan antibiotik penicillin.[7]

Penggunaan Antibiotik Makrolida selama Kehamilan

Antibiotik makrolida cukup sering diresepkan untuk ibu hamil. Keamanan penggunaan makrolida, seperti erythromycin dan azithromycin, selama kehamilan dimasukkan FDA dalam kategori B. Sedangkan, TGA memasukkan erythromycin dalam kategori A dan azithromycin dalam kategori B1.

Di Amerika Serikat sendiri, makrolida adalah jenis antibiotik yang berada di peringkat kedua paling sering diresepkan untuk ibu hamil. Azithromycin menjadi antibiotik yang banyak diresepkan karena efikasinya, serta konsumsi yang mudah karena kebanyakan diberikan dalam dosis tunggal atau durasi pemberian yang singkat. Sedangkan, erythromycin merupakan alternatif untuk berbagai terapi infeksi pada pasien yang alergi terhadap antibiotik golongan penicillin.

Antibiotik makrolida lain seperti clarithromycin masuk dalam FDA kategori C dan TGA kategori B3, sehingga penggunaannya selama kehamilan tidak direkomendasikan dan hanya tepat diberikan bila manfaat jauh lebih besar dari potensi risiko yang ditimbulkan.[1-3,8-10]

Indikasi

Makrolida digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri Gram positif pada saluran pernapasan, infeksi kulit dan jaringan lunak, ulkus peptikum akibat Helicobacter pylori, infeksi saluran kemih, serta infeksi menular seksual seperti klamidia, sifilis, dan gonorrhea. Makrolida memiliki mekanisme kerja yang mirip dengan antibiotik golongan beta laktam (penicillin), sehingga dijadikan alternatif bila pasien alergi penicillin atau penicillin tidak tersedia.[2,11,12]

Azithromycin, clarithromycin, atau erythromycin merupakan terapi pilihan untuk kasus pneumonia komuniti pada ibu hamil (tanpa riwayat penyakit penyerta)  yang direkomendasikan oleh Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society. Selain efektif untuk pneumonia oleh karena infeksi Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus influenzae, makrolida juga efektif untuk pneumonia atipikal.

Petunjuk klinis dari CDC merekomendasikan azithromycin dalam terapi lini pertama untuk kasus infeksi menular seksual akibat klamidia, gonorrhea, servisitis, serta uretritis nongonorrhea. Terapi lini pertama lain, yaitu doxycycline, memiliki kontraindikasi untuk diberikan pada trimester kedua dan ketiga kehamilan, sehingga azithromycin lebih menjadi pilihan. Antibiotik erythromycin juga masuk ke dalam terapi alternatif untuk sebagian besar infeksi menular seksual pada kehamilan.[12-14]

Selama ini, kebanyakan studi tentang makrolida lebih mempelajari efikasi obat ini. Sedangkan, studi mengenai keamanan obat, terutama penggunaan selama kehamilan, lebih jarang dilakukan.[1]

Risiko Malformasi Kongenital akibat Pemberian Makrolida selama Kehamilan

Kebanyakan studi yang ada, tidak berhasil menemukan hubungan yang signifikan antara pemberian makrolida selama kehamilan dengan risiko malformasi kongenital pada janin.

Studi yang Tidak Menemukan Bahaya Paparan Makrolida selama Kehamilan

Studi oleh Lin et al (2013) yang melibatkan 4867 infant kasus dan 6952 kontrol, melaporkan bahwa penggunaan makrolida di trimester pertama kehamilan tidak berhubungan signifikan dengan meningkatnya risiko defek jantung kongenital dibandingkan dengan kelompok yang tidak terpapar makrolida (odds ratio 0,9).

Studi multicenter lain (2013) yang melibatkan 608 wanita yang terpapar makrolida, juga menemukan tidak ada perbedaan risiko malformasi kongenital yang signifikan antara kelompok studi dengan riwayat paparan makrolida selama hamil dengan kelompok pembanding tanpa paparan makrolida.[1,15]

Studi oleh Dinur et al yang dipublikasikan pada tahun 2013 menggunakan sampel 105.492 kehamilan yang terdaftar di organisasi kesehatan Clalit, Israel Selatan, untuk menganalisis risiko malformasi kongenital pada ibu hamil dengan riwayat penggunaan makrolida (erythromycin, azithromycin, clarithromycin, atau roxithromycin) di trimester pertama dan trimester ketiga dibandingkan dengan ibu hamil tanpa riwayat paparan. Ada 1.033 ibu hamil dengan riwayat konsumsi makrolida di trimester pertama.

Studi tersebut tidak menemukan adanya hubungan yang signifikan antara penggunaan makrolida di trimester pertama dengan malformasi kongenital (odds ratio 1,08). Penggunaan makrolida di trimester ketiga (959 orang) juga tidak berhubungan dengan peningkatan risiko stenosis pilorus atau intususepsi pada bayi yang dilahirkan.[16]

Studi lain yang dipublikasi pada tahun 2015, melibatkan 135.859 kehamilan yang terdaftar dalam Quebec Pregnancy Cohort. Sejumlah 914 kehamilan memiliki riwayat paparan azithromycin, 734 erythromycin, 686 clarithromycin, dan 9.106 memiliki riwayat paparan penicillin di trimester pertama. Hasil studi tersebut melaporkan tidak ada hubungan signifikan antara paparan azithromycin (risk ratio 1,19), erythromycin (risk ratio 0,96) dan clarithromycin (risk ratio 1,12) di trimester pertama dengan risiko malformasi kongenital, termasuk penyakit jantung bawaan.[17]

Studi Terdahulu Menunjukkan Bahaya Paparan Makrolida

Namun demikian, ada beberapa studi terdahulu yang melaporkan peningkatan risiko melahirkan bayi dengan malformasi kongenital akibat paparan makrolida saat hamil. Di antaranya adalah studi di tahun 2003 oleh Kallen et al yang menggunakan data dari Swedish Medical Birth Register. Studi tersebut melaporkan adanya peningkatan risiko malformasi janin terutama defek jantung kongenital (odds ratio 1,90) pada kelompok yang memiliki riwayat konsumsi makrolida saat hamil (paling banyak erythromycin).

Defek jantung yang ditemukan adalah kombinasi defek septum atrioventrikular dan koarktasio aorta. Erythromycin memiliki efek menghambat kanal potasium spesifik pada jantung yang diduga berdampak pada gangguan ritme jantung janin. Studi dengan obat yang memiliki efek serupa pada hewan percobaan menimbulkan defek jantung kongenital. Studi lanjutan menggunakan data dari register yang sama di periode 1996-2011 melaporkan hubungan yang persisten antara penggunaan erythromycin selama kehamilan dengan peningkatan kejadian malformasi kardiovaskular.[4,18,19]

Sebuah studi oleh Muanda et al menggunakan data kelahiran dari Quebec Pregnancy Cohort melibatkan 139.938 kelahiran hidup dari tahun 1998-2008, yang mana 2.332 di antaranya memiliki riwayat paparan makrolida selama dalam kandungan. Hasil studi tersebut menemukan bahwa paparan makrolida pada janin berhubungan dengan meningkatnya risiko malformasi sistem gastrointestinal sebesar 46%.[20]

Hasil Studi Kohort Terbaru

Studi kohort terbaru di Inggris melaporkan bahwa pemberian makrolida pada ibu hamil memiliki potensi meningkatkan risiko malformasi kongenital pada janin. Studi tersebut melibatkan 104.605 anak yang lahir antara tahun 1990–2016 yang ibunya pernah mendapatkan terapi 1 jenis makrolida (erythromycin, clarithromycin, atau azithromycin) atau terapi penicillin di usia kehamilan ≥4 minggu. Peneliti pun menggunakan kelompok kontrol, yakni 53.735 anak yang adalah saudara kandung dari bayi yang lahir dari ibu di kelompok studi dan 82.314 anak yang lahir dari ibu dengan riwayat penggunaan makrolida sebelum hamil.

Studi tersebut menemukan bahwa malformasi kongenital (kardiovaskular, gastrointestinal, neurologi, genital, dan sistem urinaria) terjadi pada 186 dari 8.632 anak, atau 21,55 per 1.000 kelahiran hidup, yang ibunya pernah mendapatkan makrolida selama hamil. Riwayat penggunaan makrolida di trimester pertama berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi kongenital dibandingkan dengan penicillin.

Bentuk malformasi kongenital yang paling banyak ditemukan adalah malformasi kardiovaskular. Penggunaan makrolida pada trimester kehamilan manapun juga dilaporkan berhubungan dengan meningkatnya risiko malformasi genital, manifestasi paling banyak berupa hipospadia.

Dari studi tersebut prevalensi bayi dengan malformasi kongenital meliputi malformasi sistem kardiovaskular, sistem saraf, gastrointestinal, genitalia, dan sistem urinaria yang lahir dari ibu dengan riwayat penggunaan makrolida di trimester pertama mencapai 27,7 per 1.000 kelahiran hidup, dan 19,5 per 1.000 kelahiran hidup pada penggunaan makrolida di trimester kedua dan ketiga. Sedangkan, riwayat penggunaan makrolida sebelum hamil tidak berhubungan dengan kelainan kongenital.[7]

Kesimpulan

Makrolida merupakan antibiotik yang masih banyak digunakan untuk ibu hamil, sedangkan keamanan obat ini untuk janin masih dipertanyakan karena hasil studi yang masih inkonsisten.

Sebuah studi kohort terbaru dengan jumlah sampel yang besar menunjukkan bahwa pemberian makrolida selama kehamilan, terutama di trimester pertama, berhubungan dengan meningkatnya risiko malformasi kongenital khususnya malformasi kardiovaskular dibandingkan dengan penggunaan antibiotik penicillin.

Sejauh ini belum ada revisi mengenai petunjuk klinis pemberian makrolida pada ibu hamil. Namun demikian, pemberian makrolida untuk ibu hamil harus sesuai dengan indikasi, dan sebisa mungkin dihindari jika tersedia antibiotik alternatif lain. Jika harus memberikan makrolida, maka pasien tetap perlu diinformasikan mengenai efek samping obat dan risiko yang dapat timbul jika infeksi tidak diterapi dibandingkan risiko pemberian antibiotik itu sendiri.

Referensi