Terapi Isotretinoin Oral pada Acne Vulgaris

Oleh dr. Tanessa Audrey Wihardji

Isotretinoin oral merupakan terapi yang efektif untuk acne vulgaris nodular berat, sedang, maupun acne vulgaris yang tidak respon terhadap modalitas terapi acne lainnya. Namun, tingkat efektifitas yang baik ini harus dicapai dengan pemberian sesuai pedoman dan mempertimbangkan banyaknya efek samping yang dapat terjadi dan efek teratogeniknya. Maka penting bagi dokter untuk menimbang-nimbang terlebih dahulu keuntungan dan kerugian sebelum memberikan isotretoin yang merupakan terapi jangka panjang (4-6 bulan) bagi pasien.

Acne_vulgaris_on_a_very_oily_skin_Roshu Bangal_Wikimedia commons_2015_compressed

Isotretinoin bekerja pada seluruh aspek etiologis yang berperan dalam pertumbuhan acne vulgaris. isotretinoin mempengaruhi siklus sel, diferensiasi selular, dan apoptosis. Hal ini menyebabkan penyusutan pada kelenjar sebasea sehingga sekresi sebum berkurang secara signifikan, berkurangnya Propionibacterium acnes berkurangnya komedogenesis, serta memiliki efek anti inflamasi. Supresi pertumbuhan P. acnes ini lebih signifikan daripada dengan pemberian antibiotik oral maupun topikal.[1,2]

Isu Keamanan Isotretinoin

Isotretinoin merupakan terapi yang efektif untuk acne vulgaris berat, serta digunakan sebagai  alternatif terapi pada acne vulgaris sedang dan acne vulgaris yang tidak repon dengan modalitas terapi lainnya. Obat ini digunakan secara luas baik oleh dokter maupun oleh masyarakat awam untuk terapi acne vulgaris. Penting bagi dokter untuk mengetahui risiko efek samping dan keamanan dari penggunaan isotretinoin. Isotretinoin merupaka obat teratogenic sehingga FDA mengkategorikan isotretinoin kategori X, dan juga tidak boleh dikonsumsi saat wanita menyusui.[3] Pada tahun 1998 dan 2005 Food and Drug Administration (FDA) mengeluarkan peringatan kepada dokter terhadap penggunaan isotretinoin karena kemungkinan ada hubungan dengan kejadian depresi, psikosis, keinginan bunuh diri hingga percobaan bunuh diri meskipun belum ada bukti ilmiahnya.[4,5]

Efek Samping Penggunaan Isotretinoin

Penggunaan isotretinoin dilaporkan dapat menimbulkan efek samping, di antaranya efek samping teratogenik, mukokutaneus, gastrointestinal, dan efek samping psikiatri.

Efek Samping Teratogenik

Isotretinoin merupakan obat teratogenik yang dapat menyebabkan abortus spontan (20%) dan malformasi kongenital yang mengancam nyawa (20-30%). Kelainan kongenital yang dapat terjadi dengan mengkonsumsi isotretinoin pada trimester pertama meliputi malformasi kraniofasial, jantung, sistem saraf pusat dan timus. Pada anak dengan keadaan fisik normal, kelainan dapat berupa retardasi mental dan terganggunya fungsi neuropsikologis. Pasien laki-laki yang mengkonsumsi isotretinoin tidak memberi dampak terhadap fetal.[6]

Efek Samping Mukokutaneus

Efek samping mukokutaneus yang dapat terjadi merupakan efek samping yang tidak terlalu serius dan bergantung dari banyaknya dosis yang diberikan. Efek samping meliputi kulit dan mukosa kering, kulit rapuh, pruritus, cheilitis, epistaksis, deskuamasi, foto sensitivitas. Pada kasus yang berat, pasien berisiko untuk terkena infeksi karena pertahanan kulit yang rapuh, seperti infeksi staphylococcus kutaneus.

Efek Samping Gastrointestinal

1 dari 5 studi meta-analisis terapi isotretinoin mendapatkan hasil peningkatan risiko kolitis ulseratif (OR 4,36; 95% CI 1,97-9,66), tetapi risiko absolutnya kecil (14 kasus pada populasi 4,428 pasien). Semakin tinggi dosis dan lama pengobatan, semakin besar juga risiko terjadinya ulseratif kolitis. Tidak ditemukan asosiasi antara terapi isotretinoin dengan kejadian Crohn’s disease.[2,7,8]

Efek Samping Psikiatri

FDA menyarankan pemberian isotretinoin oral hanya untuk acne vulgaris kistik, nodular, dan refrakter terhadap pengobatan lain, namun pada kenyataannya banyak dokter yang memberikan terapi isotretinoin pada acne vulgaris yang tidak begitu berat karena tingkat keefektifannya yang tinggi. Hal ini menyebabkan peningkatan penggunaan isotretinoin di masyarakat. Banyak penelitian yang menyebutkan adanya efek psikiatri setelah eksposur dari isotretinoin, yaitu depresi, bunuh diri, perilaku agresi, psikosis, perubahan mood, perilaku kasar/bengis, kebencian, bipolar, dan obsessive compulsive disorder (OCD). Namun hubungan ini belum bisa dibuktikan secara ilmiah karena penelitian yang ada masih belum dapat divalidasi secara metodologi.

Depresi dan Bunuh Diri:

Gejala depresi dan bunuh diri akibat konsumsi isotretinoin pertama dilaporkan pada tahun 1982 pada pasien kanker stadium lanjut. Beberapa laporan kasus serupa juga mendukung adanya hubungan antara penggunaan isotretinoin dan gejala depresi/bunuh diri.[9] Penelitian kohort retrospektif maupun prospektif juga telah dilakukan, namun hasil yang didapat beragam. 2 penelitian tidak menemukan gejala depresi/bunuh diri oleh karena konsumsi isotretinoin, sebaliknya terdapat perbaikan gejala depresi dan kualitas hidup secara signifikan.[9,10]

Mekanisme biologis yang mendasari hubungan depresi dengan konsumsi isotretinoin adalah efek retinoid terhadap sistem dopamin otak namun hal ini masih bersifat spekulasi. Faktanya, acne vulgaris sendiri menyebabkan stres psikologis terhadap jiwa pasien, dan merupakan indikasi untuk terapi yang lebih agresif, seperti menggunakan isotretinoin. Maka dari itu, disimpulkan bahwa bukti ilmiah mengenai hubungan ini belum komplit, kejadian depresi dan bunuh diri pada penggunaan isotretinoin merupakan insiden yang berhubungan dengan latar belakang psikologis masing-masing pasien, bukan hubungan kausal dengan efek idiosinkratik (semakin besar dosis maka semakin besar pula efek sampingnya).[5]

Obsessive Compulsive Disorder (OCD):

Penelitian pada tahun 2013 menyebutkan bahwa terapi isotretinoin secara signifikan meningkatkan gejala OCD pada pasien selama 6 bulan pengobatan.[11] Hal ini sejalan dengan hipotesa yang menyebutkan bahwa isotretinoin mengurangi metabolisme serotonin dan dopamin di orbitofrontal, yang merupakan patofisiologi dalam OCD dan bipolar.[9]

Gejala Psikosis:

Isotretinoin menyebabkan gejala serupa skizofrenia dengan menganggu proses jalannya signal dopamin dan neuropeptida lainnya. Studi yang ada belum dapat ditarik hubungan kausal antara konsumsi isotretinoin dan timbul gejala psikosis karena hasil masih inkosisten.

Gangguan Bipolar:

Studi hubungan isotretinoin dan gangguan bipolar di antaranya menyebutkan bahwa isotretinoin menyebabkan eksaserbasi pada pasien dengan riwayat bipolar, 5 dari 500 pasien tanpa riwayat bipolar sebelumnya mengalami gejala psikosis manik, dan isotretinoin menyebabkan perburukan mood, termasuk keinginan bunuh diri pada pasien dengan gangguan bipolar. Namun ada juga studi yang menyebutkan bahwa 1 dari 94 pasien mengalami gangguan manik depresi yang tidak disebabkan oleh konsumsi isotretinoin. Sehingga hubungan isotretinoin dan gangguan bipolar belum bisa ditarik kesimpulannya.

Efek Samping Isotretinoin Lain

Selain efek samping isotretinoin di atas, terdapat juga efek samping yang serius sebagai berikut:

  • Pseudotumor serebri
  • Pankreatitis
  • Gangguan pendengaran
  • Hepatotoksisitas
  • Perubahan komponen skeletal (perubahan densitas mineral tulang, penutupan efisisial prematur)
  • Gangguan visual (opasitas kornea, penurunan ketajaman penglihatan malam)[12]

Isotretinoin juga menyebabkan efek samping berupa mialgia, terutama pada pasien yang aktif dalam kegiatan aktivitas fisik, dan dislipidemia. Dislipidemia yang terjadi berupa hipertrigliseridemia pada 45% pasien dan peningkatan kolesterol total pada 30% pasien yang mendapatkan isotretinoin. Walau demikian, peningkatan ini bersifat transien sehingga jarang membutuhkan terminasi terapi.[7]

Pencegahan Efek Samping yang Dapat Dilakukan

FDA memaparkan iPLEDGE yang berguna untuk mencegah terjadinya efek teratogenik:

  • Semua pasien wanita dengan kemungkinan hamil harus komitmen untuk menggunakan 2 jenis metode KB, setidaknya 1 bulan sebelumnya terapi isotretinoin dimulai, sepanjang terapi, dan 1 bulan setelah terapi selesai.
  • Semua pasien wanita dengan kemungkinan hamil harus melakukan tes kehamilan urin atau darah dengan hasil 2 kali negatif sebelum menerima terapi isotretinoin. Tes kehamilan dilakukan lagi pada setiap bulan sepanjang terapi isotretinoin diberikan dan 1 bulan setelah terapi isotretinoin selesai.
  • Dokter penanggung jawab pasien harus mendokumentasi seluruh hasil pemeriksaan pasien pada follow up setiap bulannya termasuk keefektifan metode KB yang digunakan pasien. Dokter juga harus selalu mengedukasi pasien kemungkinan yang dapat terjadi pada fetal jika pasien wanita tersebut hamil.[7,12]

Efek samping mukokutaneus dapat dicegah dengan menghindari waxing dan shaving selama pengobatan, menggunakan pelembab wajah secara teratur sebelum, selama, dan setelah pengobatan isotretinoin. Tata laksana apabila muncul efek samping cheilitis dapat diberikan emolien topikal.

Pemeriksaan gejala psikiatri sebelum (baseline), selama, dan sesudah terapi isotretinoin. Apabila ditemukan gejala depresif pada saat penggunaan isotretinoin, disarankan untuk merujuk ke dokter spesialis kejiwaan untuk konsultasi rencana penghentian/lanjutkan terapi dan tata laksana medikamentosa, sehingga keinginan bunuh diri hingga percobaan bunuh diri dapat dicegah. (13)

Pemeriksaan darah serum trigliserida, total kolesterol, fungsi liver, dan darah lengkap harus dilakukan sebelum mulai terapi isotretinoin. Pemeriksaan trigliserida dan kolesterol harus dilakukan secara berkala tergantung dari keadaan pasien. Pada pasien dengan riwayat keluarga diabetes atau dislipidemia pemeriksaan rutin perlu dilakukan setiap 1-2 minggu sekali. Setelah terapi selesai pemeriksaan profil lipid tetap disarankan untuk dilakukan secara rutin karena risiko sindrom metabolik meningkat pada pasien yang telah mengkonsumsi isotretinoin. Pemeriksaan darah lengkap, profil lipid, fungsi liver dilakukan setiap 4 dan 8 minggu terapi. Apabila hasil pemeriksaan normal dan dosis isotretinoin tetap maka pemeriksaan rutin bisa dihentikan.

Efek samping ringan dapat diberikan obat tanpa harus terminasi terapi isotretinoin. Misalnya, obat inflamasi nonsteroid untuk mialgia, dan perubahan diet rendah lemak untuk menjaga perubahan profil lipid.

Pemeriksan kreatinin kinase hanya dilakukan jika ada keluhan mialgia, dan hasil akan meningkat kurang lebih 15-50 persen.[7]

Terminasi terapi isotretinoin dilakukan apabila ditemukan hal-hal berikut:

  • Hipertrigliseridemia (>800mg/dl atau 9 mmol/L) karena meningkatkan kemungkinan pankreatitis akut
  • Level transaminase hepar meningkat 3 kali lipat dari nilai normal
  • Nyeri abdomen, perdarahan per rektal, atau diare berat

Referensi