Patofisiologi peripheral artery disease (PAD) pada umumnya sama dengan patofisiologi aterosklerosis. PAD terjadi karena proses aterosklerosis dan trombosis yang terjadi karena proses tersebut. Selain itu, pada PAD juga dapat terjadi akibat vaskulitis atau trombosis in situ akibat hiperkoagulasi. Patofisiologi pembentukan aterotrombosis pada PAD melibatkan berbagai sel seperti sel endotel vaskular, sel otot halus vaskular, fibroblas, trombosit, perisit, dan sel-sel proinflamasi.[3,9]

Proses aterosklerosis secara sederhana terdiri atas 3 fase, yakni fase inisiasi, fase progresif dan fase pembentukan plak. Fase inisiasi dimulai dari penarikan leukosit mononuklear menuju tunika intima yang dimediasi oleh selectin dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). Setelah leukosit berada di tunika intima melalui diapedesis, leukosit kemudian akan mengakumulasikan lemak dan membentuk foam cells. Kumpulan foam cells ini selanjutnya membentuk garis-garis lemak (fatty streak). Seiring dengan akumulasi sel otot polos, makromolekul ekstraseluler, termasuk kalsium, terjadi pembentukan ateroma pada pembuluh darah. Selanjutnya, fase akhir dari proses aterosklerosis adalah pembentukan plak yang tidak stabil.[9]

Pada proses penyempitan pembuluh darah akibat pembentukan aterosklerosis, terjadi proses adaptasi pada guna mengatasi dan mengkompensasi hipoksia yang terjadi. Proses adaptasi ini dilakukan dengan perubahan hemodinamika dan proses angiogenesis dan/atau arteriogenesis. Proses angiogenesis dan/atau arteriogenesis adalah respons adaptasi makrovaskular yang dimediasi oleh proses inflamasi dan apoptosis. Selanjutnya, seiring dengan perburukan hipoksia, terjadi proses adaptasi mikrovaskular yang dimediasi oleh sel endotelial, leukosit dan trombosis. Pada proses ini terjadi disfungsi endotelial.