Latar Belakang: Vaksin rekombinan heterolog berbasis adenovirus (rAd), Gam-COVID-Vac (Sputnik V) menunjukkan profil keamanan yang baik sekaligus mampu menginduksi respons imun humoral maupun seluler yang kuat pada partisipan dalam uji klinis fase 1/2. Peneliti melaporkan hasil awal tentang efikasi dan keamanan Gam-COVID-Vac yang bersumber dari analisis interim percobaan fase 3.

Metode: Peneliti melakukan uji klinis fase 3 secara acak, buta ganda, terkontrol plasebo di 25 rumah sakit dan poliklinik di Moskow, Rusia. Peneliti mengikutsertakan partisipan yang berusia minimal 18 tahun dengan hasil tes PCR, IgG, dan IgM SARS-CoV-2 negatif; tidak memiliki riwayat penyakit infeksi dalam 14 hari sebelum pendaftaran; dan tidak menerima vaksinasi lainnya dalam 30 hari sebelum pendaftaran.

Para partisipan dialokasikan secara acak (3:1) untuk menerima vaksin atau plasebo, dengan stratifikasi berdasarkan kelompok usia. Para investigator, partisipan, dan semua staf penelitian tidak mengetahui pengalokasian grup (masked).

Vaksin diadministrasikan (0,5 mL/dosis) secara intramuskuler dengan regimen prime-boost: dengan interval 21 hari antara dosis pertama (rAd26) dan dosis kedua (rAd5). Kedua vektor rekombinan ini membawa gen glikoprotein S SARS-CoV-2 dengan struktur yang lengkap.

Luaran primer adalah proporsi partisipan yang terkonfirmasi COVID-19 melalui tes PCR pada hari ke-21 setelah mendapatkan dosis pertama. Semua analisis mengeksklusi partisipan yang melanggar protokol, yaitu: luaran primer dinilai pada partisipan yang telah menerima dua dosis vaksin atau plasebo, efek samping serius dinilai pada semua partisipan yang telah menerima setidaknya satu dosis pada saat database lock, dan efek samping yang jarang terjadi dinilai pada semua partisipan yang telah menerima dua dosis dan pada semua data yang sudah terverifikasi pada formulir laporan kasus pada saat database lock. Uji klinis ini terdaftar pada ClinicalTrials.gov (NCT04530396).

Hasil Penelitian: Sejak 7 September hingga 24 November 2020, sebanyak 21.977 orang dewasa dialokasikan secara acak ke dalam grup vaksin (n=16.501) atau grup plasebo (n=5.476). Dari jumlah tersebut, hanya 19.866 partisipan yang telah menerima dua dosis vaksin atau plasebo dan diikutsertakan pada analisis luaran primer.

Pada hari ke-21 sejak dosis pertama (hari pemberian dosis kedua), sebanyak 16 (0,1%) dari 14.964 partisipan dalam grup vaksin dan 62 (1,3%) dari 4.902 partisipan dalam grup plasebo telah terkonfirmasi COVID-19; efikasi vaksin mencapai 91,6% (95% CI 85,6-95,2). Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah grade 1 (7.485 [94,0%] dari 7.966 total kejadian).

Sebanyak 45 (0,3%) dari 16.427 partisipan dalam grup vaksin dan 23 (0,4%) dari 5.435 partisipan dalam grup plasebo melaporkan kejadian yang serius, tetapi tidak ada yang berhubungan dengan vaksin. Hal ini sudah dikonfirmasi oleh komite pemantauan data independen. Empat kematian dilaporkan terjadi selama studi (3 [<0,1%] dari 16.427 partisipan dalam grup vaksin dan 1 [<0,1%] dari 5.435 partisipan dalam grup plasebo), tetapi tidak ada yang berhubungan dengan pemberian vaksin.

Kesimpulan: Hasil analisis interim uji klinis fase 3 Gam-COVID-Vac menunjukkan bahwa efikasinya terhadap COVID-19 adalah sebesar 91,6% dan dapat ditolerir dengan baik pada kohort besar.

Ulasan Alomedika

Saat ini, berbagai vaksin COVID-19 sedang dikembangkan guna mengatasi pandemi COVID-19. Gam-COVID-Vac merupakan vaksin vektor kombinasi, yang berbasis rekombinan adenovirus tipe 26 (rAd26) dan rekombinan adenovirus tipe 5 (rAd5). Kedua rekombinan tersebut membawa glikoprotein S SARS-CoV-2 dengan struktur yang lengkap (rAd26-S dan rAd5-S).

Vaksin ini diberikan secara intramuskuler dalam dua kali pemberian dengan interval 21 hari. Hasil uji klinis fase 1/2 telah menunjukkan bahwa vaksin dapat ditolerir dan amat imunogenik, baik untuk respons imun humoral maupun seluler pada partisipan sehat. Studi ini melaporkan hasil analisis interim uji klinis fase 3 dari vaksin Gam-COVID-Vac atau Sputnik V.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis fase 3 alokasi acak, buta ganda, dan terkontrol plasebo yang dilakukan pada multisenter (25 rumah sakit dan poliklinik) di Moskow, Rusia.

Kriteria inklusi studi meliputi partisipan berusia 18 tahun ke atas yang memiliki hasil tes negatif terhadap HIV, hepatitis B, hepatitis C, dan sifilis; hasil negatif terhadap antibodi IgM, antibodi IgG, dan PCR terhadap SARS-CoV-2; tidak pernah terinfeksi COVID-19, tidak melakukan kontak dengan orang yang dicurigai atau terkonfirmasi COVID-19 dalam 14 hari sebelum pendaftaran; menyetujui penggunaan kontrasepsi; memiliki hasil tes urine untuk kehamilan negatif (untuk wanita yang berpotensi melahirkan); tidak ada riwayat efek samping akibat vaksin; hasil tes negatif untuk obat dan alkohol yang dilakukan saat skrining; tidak menderita penyakit infeksi atau penyakit saluran napas dalam 14 hari sebelum pendaftaran.

Kriteria eksklusi partisipan meliputi riwayat vaksinasi apapun dalam 30 hari sebelum pendaftaran, riwayat terapi steroid atau imunoglobulin dalam 30 hari sebelum pendaftaran, riwayat terapi imunosupresi dalam 3 bulan sebelum pendaftaran; sedang hamil atau menyusui; riwayat sindrom koroner akut atau stroke dalam setahun sebelum pendaftaran; mengalami tuberkulosis atau infeksi kronis sistemik; riwayat alergi atau hipersensitivitas terhadap obat atau komponennya; kanker; riwayat donor darah dalam 2 bulan sebelum pendaftaran, riwayat splenektomi; riwayat neutropenia/agranulositosis/anemia/imunodefisiensi dalam 6 bulan sebelum pendaftaran; menderita HIV, sifilis, hepatitis B, atau hepatitis C yang aktif; menderita anoreksia atau defisiensi protein; memiliki tato besar di tempat injeksi; riwayat adiksi obat atau alkohol; berpartisipasi dalam uji klinis lainnya; staf atau petugas penelitian yang terlibat langsung dalam penelitian atau bahkan keluarganya; atau hal-hal lain yang dianggap menjadi faktor pengganggu oleh investigator studi.

Partisipan yang memenuhi kriteria inklusi akan dialokasikan secara acak (3:1) ke grup vaksin atau plasebo untuk mendapatkan 2 kali injeksi dalam interval 21 hari. Luaran primer yang dinilai adalah proporsi partisipan dengan COVID-19 (yang dikonfirmasi oleh tes PCR) pada hari ke-21 sejak injeksi dosis pertama. Studi fase 3 ini turut menganalisis efek samping yang terjadi sejak dosis pertama.

Para investigator dan partisipan, termasuk semua staf penelitian tidak mengetahui informasi (masked) tentang pengalokasian grup. Analisis statistik menerapkan odd risk dan 95% konfidens interval (95% CI) yang dihitung dengan metode Baptista-Pike. P-value dihitung dengan tes X² atau Fisher’s exact test.

Ulasan Hasil Penelitian

Total 21.977 partisipan yang diikutsertakan pada studi ini (grup vaksin [n=16.501] atau grup plasebo [n=5.476]).  Dari jumlah tersebut, hanya 19.866 partisipan yang telah menerima dua dosis vaksin atau plasebo, yang diikutsertakan pada analisis luaran primer. Karakteristik dasar partisipan pada grup vaksin maupun plasebo seimbang.

Sejak dosis pertama vaksin diberikan hingga hari ke-21 (hari pemberian dosis kedua) ditemukan bahwa 16 (0,1%) dari 14.964 partisipan dalam grup vaksin dan 62 (1,3%) dari 4.902 partisipan dalam grup plasebo telah terkonfirmasi COVID-19; efikasi vaksin mencapai 91,6%. Analisis tambahan menunjukkan lebih tingginya level antibodi spesifik yang terbentuk pada kelompok usia 18–30 tahun (p=0,0065).

Namun, tidak ada perbedaan signifikan pada level antibodi yang terbentuk di antara kelompok umur lainnya, yaitu 31–40 thn, 41–50 th, dan >60 tahun (p= 0,343). Level antibodi yang terbentuk tidak berbeda signifikan di antara pria dan wanita (p=0,258).

Efek samping yang paling sering dilaporkan bersifat ringan atau grade 1 yang terjadi pada 7.485 dari total 7.966 kejadian. Kebanyakan berupa flu-like illness dan reaksi lokal. Sebanyak 45 (0,3%) dari 16.427 partisipan di grup vaksin dan 23 (0,4%) dari 5.435 partisipan di grup plasebo melaporkan kejadian yang serius, tetapi tidak ada yang berhubungan dengan vaksin. Hal ini sudah dikonfirmasi oleh komite pemantauan data independen.

Empat kematian dilaporkan terjadi selama studi (3 [<0,1%] dari 16.427 partisipan dalam grup vaksin dan 1 [<0,1%] dari 5.435 partisipan dalam grup plasebo). Kematian di grup vaksin disebabkan oleh fraktur vertebra torakal dan COVID-19 derajat berat (dengan komorbid kardiovaskuler dan endokrin). Hal tersebut tidak berhubungan dengan pemberian vaksin.

Pada kelompok usia 60 tahun, ditemukan 3 kejadian serius di grup vaksin, yaitu kolik renal, deep vein thrombosis pada pasien dengan komorbid, serta abses di ekstremitas akibat cedera fisik dan infeksi sekunder. Hal tersebut tidak berkaitan dengan pemberian vaksin.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini telah menerapkan metode alokasi acak, buta ganda, terkontrol plasebo pada multisenter. Selain itu, deskripsi prosedur diuraikan sejelas-jelasnya dan studi ini turut melakukan penilaian berdasarkan kelompok usia dalam hal pengukuran titer antibodi yang dipicu oleh vaksin maupun dalam penilaian kejadian efek samping.

Skrining awal partisipan telah menerapkan tes PCR sehingga bisa menekan kemungkinan lolosnya kasus asimtomatik COVID-19 (orang tanpa gejala).

Limitasi Penelitian

Ada sejumlah limitasi pada studi ini. Pertama, hasil interim efikasi vaksin belum dapat diterapkan pada populasi yang termasuk dalam kriteria eksklusi, yaitu wanita hamil, ibu menyusui, kondisi imunosupresif, atau pasein yang menderita HIV, hepatitis B, hepatitis C, atau infeksi kronis sistemik lainnya.

Kedua, studi ini belum melakukan penilaian terhadap durasi antibodi sterilisasi yang dihasilkan oleh vaksin, sehingga durasi proteksi vaksin belum diketahui.

Ketiga, vaksin Sputnik V yang dikembangkan tersedia dalam dua formulasi, yakni cair (penyimpanan pada -18^°C) dan freeze dried (disimpan pada 2–8^°C). Namun, studi ini hanya menggunakan bentuk cairnya (liquid).

Keempat, jumlah partisipan pada stratifikasi grup berdasarkan usia tidak signifikan sehingga bisa saja mengganggu akurasi hasil luaran primer.

Kelima, karena studi dipusatkan di Rusia, hasil interim efikasi dan keamanan vaksin ini belum dapat diterapkan pada populasi dengan ras yang berbeda.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Sementara ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa tingkat respons imun terhadap vaksin mungkin dapat berbeda antara berbagai kelompok etnis, Sputnik V merupakan vaksin yang telah terbukti aman dan efektif untuk mencegah COVID-19. Idealnya, uji klinis fase 3 lebih lanjut harus dilakukan di Indonesia untuk lebih memahami efektivitasnya dalam populasi lokal.[1,2]