Risiko Malformasi Kongenital pada Ibu Hamil dengan Asthma

Oleh :
dr. Irwan PhD SpKJ

Asthma yang tidak terkontrol dan berat selama kehamilan merupakan salah satu faktor risiko untuk outcome fetomaternal yang buruk termasuk malformasi kongenital, terutama akibat gangguan oksigenasi. Asthma adalah salah satu penyakit kronik yang sering ditemui pada masa kehamilan, dengan prevalensi antara 4-12% dari semua kehamilan. Prevalensi asthma pada kehamilan cenderung meningkat dari waktu ke waktu [1, 2]. Pada ibu dengan asthma, risiko kelainan pada janin meningkat, di antaranya small for gestational age, intrauterine growth retardation, berat badan lahir rendah, kelahiran prematur, takipnea transien pada neonates, hipoksia neonatal, hiperbilirubinemia neonatal, mortalitas perinatal, dan malformasi kongenital [3].

Tujuan utama terapi asthma selama kehamilan adalah untuk menjaga oksigenasi fetus dan mencegah episode hipoksia pada ibu [4]. Pilihan farmakoterapi untuk asthma pada ibu hamil adalah short-acting beta2-agonists (SABA), inhaled corticosteroids (ICS), dan long-acting beta2-agonists (LABA). SABA banyak digunakan sebagai reliever untuk meredakan serangan asthma sedangkan ICS banyak digunakan sebagai controller asthma selama kehamilan [5].

Penggunaan obat-obatan asthma selama kehamilan berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya malformasi kongenital, baik golongan SABA, ICS, maupun LABA. Banyak penelitian dilakukan untuk menilai profil keamanan farmakoterapi asthma pada kehamilan dan menilai risiko malformasi kongenital yang ditimbulkannya.

Rekomendasi farmakoterapi asthma pada kehamilan adalah penggunaan obat dengan dosis efektif paling rendah yang dapat mengendalikan gejala-gejala asthma. Dinyatakan bahwa lebih aman bagi ibu hamil untuk mendapatkan farmakoterapi untuk mengendalikan asthma dibandingkan bila mereka mengalami gejala atau eksaserbasi asthma selama kehamilannya [6].

Tujuan farmakoterapi asthma pada kehamilan adalah meminimalisir gejala asthma sepanjang hari, meminimalisir eksaserbasi asthma, menurunkan keterbatasan aktivitas akibat asthma, mempertahankan fungsi normal paru, penggunaan SABA yang minimal, dan meminimalisir efek samping obat [6].

asthma pregnancy

Hubungan Antara Asthma pada Ibu Hamil dan Malformasi Kongenital

Malformasi kongenital adalah merupakan kondisi abnormal yang disebabkan beberapa masalah semasa perkembangan bayi di dalam kandungan. Secara umum, malformasi kongenital dibagi menjadi malformasi kongenital mayor dan minor. Malformasi kongenital mayor adalah cacat yang mempunyai dampak medis maupun sosial pada janin dan biasanya membutuhkan pembedahan untuk memperbaiki kelainan. Sementara malformasi kongenital minor tidak menimbulkan dampak yang seberat itu.

Sebuah meta analisis oleh Murphy et al menemukan bahwa asthma pada ibu hamil berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya malformasi pada fetus. Hasil analisis mereka menunjukkan peningkatan risiko khususnya kelainan labial dan/atau palatal cleft pada bayi yang dilahirkan oleh ibu dengan asthma [3].

Studi lain oleh Blais et al menunjukkan bahwa hanya eksaserbasi asthma yang berat  yang berhubungan dengan peningkatan risiko yang signifikan untuk terjadinya malformasi kongenital. Hal ini terutama karena derajat asthma yang lebih berat berhubungan dengan hipoksia yang lebih berat dan farmakoterapi yang lebih agresif. Bahkan dilaporkan bahwa malformasi kongenital dan outcome perinatal yang buruk berhubungan dengan peningkatan derajat keparahan asthma atau penurunan tingkat pengendalian asthma [7].

Eksaserbasi asthma pada masa kehamilan bisa membahayakan fetus karena bisa menimbulkan hipoksia maternal dan alkalosis respiratorik. Hal ini bisa menyebabkan penurunan aliran darah plasenta dan menyebabkan gangguan perkembangan pada fetus.

Keamanan Obat-Obat Asthma pada Kehamilan

Selain faktor eksaserbasi asthma dan gejalanya, obat-obatan yang digunakan untuk mengendalikan asthma selama kehamilan diperkirakan juga ikut menyumbang risiko timbulnya malformasi kongenital. Obat asthma yang banyak digunakan selama kehamilan adalah golongan beta agonist. Kebanyakan penelitian tidak memisahkan antara penggunaan SABA dan LABA.

Sebuah penelitian kasus-kontrol di tahun 2008 menemukan SABA aman digunakan sebagai farmakoterapi asthma pada ibu hamil, baik pada trimester pertama maupun periode lainnya selama masa kehamilan [8]. Penelitian lain yang lebih baru oleh Eltonsy et al juga menemukan hasil yang sama, bahwa penggunaan SABA selama kehamilan tidak berhubungan dengan insidensi malformasi kongenital mayor maupun minor [9].

Bakhireva et al melaporkan adanya hubungan antara penggunaan beta agonist dengan outcome perinatal yang lebih buruk (berat badan lahir dan panjang badan lahir yang lebih rendah), namun mereka tidak menemukan hubungan antara penggunaan obat dengan adanya malformasi kongenital mayor maupun minor ketika membandingkan kelompok yang mendapatkan beta agonist dengan kelompok ICS. Namun ketika dibandingkan dengan kelompok kontrol non asthmatik, hubungannya menjadi signifikan [10].

Sebuah penelitian kasus-kontrol di tahun 2007 menemukan hasil yang berbeda. Dilaporkan adanya peningkatan risiko defek kardiovaskular akibat penggunaan salbutamol pada trimester pertama kehamilan, tapi tidak untuk terbutalin. Penelitian lanjutan yang mereka lakukan dengan sampel yang lebih besar juga menemukan bahwa penggunaan SABA pada trimester pertama kehamilan berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi kongenital mayor dan malformasi kardiovaskular mayor [11, 12].

Penelitian lain oleh Munsie et al di tahun 2011 menemukan peningkatan risiko terjadinya cleft labial dan palate pada ibu hamil yang mendapatkan SABA [13]. Lin et al sebelumnya juga melaporkan peningkatan risiko terjadinya gastroschisis akibat penggunaan salbutamol dan atau pirbuterol pada trimester pertama kehamilan [14]. Pada penelitian selanjutnya di tahun 2012, Lin et al melaporkan hubungan positif antara penggunaan obat-obatan untuk asthma pada masa kehamilan dengan esophageal atresia (bronchodilator, OR = 2,39), anorectal atresia (anti-inflammasi, OR = 2,12,), dan omphalocele (bronchodilator dan anti-inflammasi, OR = 4,13) [15].

Sebuah penelitian kohort di tahun 2015 menemukan bahwa penggunaan ICS fluticasone tidak berhubungan dengan peningkatan risiko timbulnya malformasi kongenital, baik pada pasien dengan asthma sedang maupun berat [16]. Mereka menggunakan ibu hamil dengan asthma sebagai kelompok kontrol sehingga hasil penelitian mereka bisa memisahkan antara malformasi akibat asthma dan akibat terapi asthma.

Penelitian lain oleh Blais et al menemukan bahwa ICS dengan dosis rendah (<500 µg ekivalen beclometason) dan sedang (500-1000 µg ekivalen beclometason) tidak berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya malformasi kongenital, namun ada trend hubungan pada dosis tinggi (> 1000 µg ekivalen beclometason) [17]. Penelitian kohort lain yang lebih baru menemukan hasil yang sama bahwa ICS dosis tinggi berhubungan dengan malformasi kongenital [18].

Selain digunakan sebagai modalitas tunggal, SABA/LABA dan ICS bisa digunakan dalam bentuk kombinasi. Charlton et al dalam penelitiannya juga menganalisis kombinasi antara fluticasone dan salmeterol dan menemukan bahwa penggunaan obat asthma secara kombinasi tidak meningkatkan risiko malformasi kongenital [16].

Mekanisme Teratogenik Obat-Obat Asthma

Mekanisme pasti teratogenitas SABA, LABA, dan ICS masih belum diketahui. ICS bisa dengan mudah menembus plasenta dan beredar dalam sirkulasi fetus. Kortikosteroid berperan dalam diferensiasi dan pertumbuhan epitelialisasi, namun dosis yang terlalu tinggi akan menghambat proses ini. Hal yang sama juga akan terjadi pada fetus dan menimbulkan defek epitelialisasi.

Meskipun ada penelitian yang menunjukkan hubungan antara SABA dengan risiko malformasi kongenital, namun lebih banyak yang menunjukkan bahwa SABA relatif aman pada ibu hamil. Hal itu terutama karena SABA mempunyai onset yang cepat dan durasi kerja yang singkat sehingga sulit terakumulasi dan menimbulkan efek teratogen. Meskipun demikian, salbutamol (salah satu SABA) bisa menembus sawar darah plasenta dan masuk ke sirkulasi fetus.

LABA dilaporkan mampu mempengaruhi metabolisme kortikosteroid melalui dua mekanisme. Pertama, LABA menginduksi aktivasi protein kinase A (PKA) dan menginduksi cascade aktivasi binding protein yang akan menurunkan faktor transkripsi yang mengatur bekerjanya steroid. Kedua, LABA bisa secara langsung mengaktivasi reseptor glukortikoid [19].

Kesimpulan

Asthma pada kehamilan merupakan faktor risiko untuk outcome perinatal yang buruk yang umumnya disebabkan oleh gangguan oksigenasi. Mengingat besarnya dampak asthma yang tidak terkendali terhadap ibu dan fetus, maka direkomendasikan penggunaan obat-obatan untuk mengendalikan asthma selama kehamilan.

Serangan asthma dan penggunaan obat-obat untuk mengendalikan asthma selama kehamilan berisiko menimbulkan malformasi kongenital. Karena itu direkomendasikan untuk menggunakan dosis efektif paling rendah yang bisa mengendalikan gejala asthma. Obat-obat golongan SABA relatif aman karena mempunyai onset yang cepat dan durasi kerja yang singkat. Namun pemilihan tetap mempertimbangkan kondisi ibu, beratnya serangan asthma, dan mempertimbangkan besarnya risiko yang timbul.

Faktor risiko malformasi kongenital yang berhubungan dengan asthma adalah keparahan serangan, derajat terkendalinya gejala, serta pilihan obat yang digunakan.

Referensi