Paparan sinar ultraviolet kronik seperti melalui tanning bed, terapi medis, atau paparan secara kumulatif merupakan faktor risiko terpenting dari terbentuknya KSS. Sinar ultraviolet merupakan mutagen yang diketahui dapat menginduksi kerusakan DNA yang menyebabkan transformasi keratinosit. Sinar ultraviolet juga diketahui menurunkan respon imun kulit yang menyebabkan kulit rentan terhadap pembentukan tumor. [4,7]

Imunosupresi

Studi yang ada melaporkan adanya peningkatan risiko KSS pada individu yang mendapatkan obat imunosupresan. Risiko ini bisa meningkat hingga 65 kali.

KSS kulit yang muncul pada individu yang mengalami imunosupresi memiliki karakteristik lebih agresif,  sering terjadi rekurensi, metastasis dan bahkan kematian. Mekanisme spesifik pengaruh imunosupresi terhadap pembentukan KSS kulit masih belum diketahui, tetapi diduga berkaitan dengan gagalnya imunosurveilans. [3,4]

Paparan Terhadap Obat

Studi yang dilakukan oleh Pedersen et al menemukan bahwa hidroklorotiazid meningkatkan risiko terjadinya KSS kulit karena obat ini memiliki efek fotosensitizer dan pada penelitian dengan hewan diketahui menyebabkan kerusakan DNA akibat paparan sinar UVA.

KSS kulit ditemukan pula pada pasien melanoma yang sedang menjalani terapi dengan inhibitor BRAF. Obat ini memberikan efek terapi  pada melanoma yang telah bermetastasis tetapi dapat menginduksi terjadinya kanker kulit sekunder akibat aktivasi ERK paradoks pada sel BRAF wild type.

Paparan kronik terhadap arsenik baik secara okupasional atau melalui air minum meningkatkan risiko terjadinya KSS kulit sebesar 2-4 kali lipat. Beberapa studi menyatakan bahwa individu yang terpapar aspal, tar, kreosot dan jelaga memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami KSS kulit terutama pada daerah skrotum. [2,3,8]

Radiasi Pengion

Terapi menggunakan radiasi pengion diketahui dapat menginduksi pembentukan kanker kulit. Faktor risiko utama dalam pembentukan KSS kulit melalui radiasi pengion adalah dosis akumulasi. [3]

Inflamasi Kronik

KSS kulit dapat muncul pada kulit yang mengalami peradangan kronik, seperti pada ulkus kronik, luka bakar, dan dermatitis kronik. Interval antara kerusakan kulit dan terbentuknya kanker bervariasi mulai dari 6 minggu hingga 60 tahun. Hanya 1% kanker kulit muncul pada kulit yang mengalami peradangan kronik, tetapi 95% kanker yang terbentuk adalah KSS kulit. [3]

Human Papilloma Virus

Human papilloma virus (HPV) diketahui memiliki peran terhadap pembentukan KSS kulit melalui inkorporasi DNA virus pada genom sel dan perubahan pada p53.  Kerentanan terhadap virus ini terdapat pada kelainan kulit epidermodysplasia veruciformis. Dari studi didapatkan peningkatan risiko terjadinya KSS kulit pada individu imunokompeten yang terpapar HPV. [3,7,9]

Penyakit Komorbid

Penyakit kulit yang mempengaruhi dan meningkatkan risiko terbentuknya KSS kulit yaitu xeroderma pigmentosum, dystrophic epidermolysis bullosa, epidermodysplasia verruciformis dan lichen planus erosif. Pada studi yang dilakukan Ahadiat et al terdapat hubungan antara hipotiroidisme dengan terbentuknya KSS kulit. [2,4]