Peningkatan Risiko Melanoma Maligna pada Transplantasi Ginjal

Oleh dr. Immanuel

Transplantasi ginjal adalah upaya pengobatan jangka panjang pada pasien gagal ginjal. Namun, upaya pengobatan tersebut dapat menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan, salah satunya adalah keganasan kulit, terutama melanoma maligna.

Melanoma maligna pada kaki kiri. Sumber: Will Blake, Wikimedia commons, 2006. Melanoma maligna pada kaki kiri. Sumber: Will Blake, Wikimedia commons, 2006.

Melanoma maligna adalah keganasan kulit yang berasal dari sel-sel melanosit. Melanoma maligna dapat ditemukan di seluruh bagian tubuh. Tempat tersering adalah dada dan punggung pada pria dan tungkai bawah pada wanita serta wajah dan leher. Melanoma maligna lebih banyak ditemukan pada kulit putih dibanding kulit gelap. Walau insidensinya sangat rendah, melanoma maligna memiliki tingkat mortalitas tertinggi di antara semua kasus kanker kulit (75%).[1]

Penelitian terkini menemukan peningkatan kasus melanoma maligna pada pasien transplantasi. Pasien yang menjalani transplantasi ginjal 5 kali lebih besar kemungkinannya untuk terjadi melanoma maligna dibanding populasi umum. Penelitian lain mengemukakan bahwa mortalitas akibat melanoma maligna lebih mungkin terjadi pada resipien transplantasi ginjal. Hal ini terjadi karena kanker kulit terjadi lebih sering dan lebih agresif pada penerima transplantasi organ.[2,3]

Faktor Risiko Melanoma Maligna pada Resipien Donor Transplantasi Organ

Faktor risiko melanoma maligna pada resipien donor dapat dibagi menjadi 3 kelompok yakni faktor demografis, faktor yang tidak dapat dimodifikasi dan faktor yang dapat dimodifikasi.

Faktor Demografis Pasien

Faktor demografis pasien merupakan faktor risiko yang paling banyak diteliti. Pasien laki-laki memiliki risiko relatif lebih tinggi untuk terkena keganasan pasca tranplantasi dibanding perempuan, termasuk keganasan kulit seperti karsinoma sel skuamosa. Faktor usia juga mempengaruhi kejadian keganasan kulit pasca transplantasi. Pasien usia tua pada saat menjalani tranplantasi memiliki risiko keganasan kulit yang lebih tinggi. Pada beberapa literatur, didapatkan bahwa pasien berusia di atas 40 tahun cenderung mengalami lesi di kepala sedangkan pasien usia di bawah 40 tahun cenderung mengalami di ekstremitas atas dan batang tubuh. Kejadian kanker kulit pada pasien transplantasi ginjal dapat terjadi pada kelompok usia tua (di atas 50 tahun) dan usia muda. Pada kelompok usia tua, terjadi peningkatan risiko bermakna dalam 2 tahun pasca tranplantasi sedangkan pada kelompok usia muda terjadi peningkatan risiko bermakna dalam 10-12 tahun pasca tranplantasi. Secara umum, terdapat peningkatan risiko 2-3 kali terjadinya keganasan pada pasien anak pasca tranplantasi dibanding populasi anak umumnya yang seumuran, termasuk peningkatan risiko melanoma maligna.[4]

Faktor yang Tidak Dapat Dimodifikasi

Faktor risiko lain yang tidak dapat dimodifikasi adalah faktor genetik. Pasien dengan riwayat keganasan seperti keganasan kulit, limfoma dan leukemia atau memiliki lesi prakanker kulit seperti keratosis aktinik memiliki risiko yang lebih besar untuk terjadinya keganasan kulit pasca transplantasi. Begitu juga pasien dengan kelainan kulit yang bersifat familial seperti hereditary nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin Syndrome), xeroderma pigmentosa, dysplastic nevus syndrome dan melanoma maligna herediter memiliki faktor risiko yang lebih besar akan terjadinya keganasan kulit pasca transplantasi.[4]

Faktor yang Dapat Dimodifikasi

Beberapa faktor yang berhubungan dengan kejadian keganasan kulit adalah faktor yang dapat dimodifikasi, seperti radiasi, infeksi dan penggunaan agen imunosupresan. Radiasi memegang peranan penting dalam terjadinya keganasan kulit pasca transplantasi. Studi menunjukkan bahwa pajanan pada sinar matahari meningkatkan kejadian keganasan kulit terutama pada pasien yang tinggal di tempat yang tinggi dan sekitar garis khatulistiwa, termasuk Indonesia. Hal ini dihubungan dengan mutasi genetik gen p53 yang diakibatkan oleh radiasi sinar ultraviolet dan meningkatkan risiko karsionegenesis.[4]

Karsinogenesis juga dihipotesiskan dapat terjadi akibat infeksi virus. Sel yang bertransformasi akibat infeksi virus dapat bertahan dari mekanisme kekebalan tubuh manusia. Hal ini terutama terjadi pada keganasan kulit non melanoma yang berkaitan dengan infeksi seperti HPV, infeksi beta-papillomavirus, HHV-8 dan HIV.[4]

Faktor lain yang memegang peranan penting dalam terjadinya melanoma maligna pada resipien donor transplan adalah agen imunosupresan. Jenis, intensitas dan durasi pemakaian agen imunosupresan berhubungan dengan terjadi kanker pasca tranplantasi seperti melanoma.[2] Penggunaan agen imunosupresan pasca tranplantasi bertujuan untuk menurunkan reaksi penolakan transplan dengan menggunakan agen yang mereduksi kerja sel T guna mencegah reaksi penolakan akut. Penggunaan jangka panjang digunakan untuk mencegah reaksi penolakan kronis. Pilihan agen imunosupresan yang banyak digunakan adalah takrolimus, siklosporin, mikofenolat mofetil, dan azatioprin.[4]

Siklosporin merupakan agen imunosupresan yang paling banyak dikaitkan dengan karsinogenesis pasca tranplantasi.[5] Penggunaan siklosporin dosis rendah pasca tranplantasi menurunkan kejadian keganasan dibanding penggunaan siklosporin dosis normal. Penggunaan siklosporin bersama prednisolon dan azatioprin meningkatkan risiko terjadinya karsinoma sel skuamosa sebanyak 3 kali dibanding pasien yang hanya mendapat prednisolon dan azatioprin saja.[4]

Agen imunosupresan dapat meningkatkan kejadian melanoma maligna pasca transplantasi melalui 2 mekanisme. Pertama, agen imunosupresan memiliki kecenderungan karsinogenik, termasuk yang banyak diteliti adalah efek inhibisi kalsineurin, terutama pada takrolimus dan siklosporin. Karsinogenesis dapat terjadi melalaui beberapa jalur molekular dan target termasuk TGF-β, interleukin-6, dan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Siklosporin meningkatakan regulasi activating transcription factor 3 (ATF3) melalui jalur inhibisi calcineuirn/NFAT. Kedua, penggunaan agen imunosupresan kronis menurunkan fungsi perlindungan tubuh terhadap perubahan yang mengarah pada keganasan. [2]

Bukti Studi Ilmiah

Penelitian kohort pada 105.174 transplantasi ginjal melibatkan 60,7% pria dan rerata usia subjek pada penelitian ini adalah 49,6 tahun. Penelitian mendapatkan bahwa resipien donor transplantasi ginjal memiliki risiko terkena melanoma maligna 4,9 kali lebih besar dibanding populasi pada umumnya. Beberapa faktor risiko pada resipien donor transplantasi ginjal yang memiliki hubungan kuat dengan terjadinya melanoma maligna adalah usia yang lebih tua, organ donor berasal dari manusia hidup, ras kulit putih, dan ketidakcocokan HLA kurang dari 4.

Prognosis penyakit melanoma maligna pada resipien donor transplantasi ginjal lebih buruk pada laki-laki dan kelompok usia tua. Penggunaan imunosupresan seperti sirolimus dan siklosporin menyebabkan penurunan survival rate pada resipien donor transplantasi ginjal dengan melanoma maligna yakni Hazard ratio (HR) 1,54 per tahun pada sirolimus dan HR 1,93 per tahun pada siklosporin. Rerata kejadian melanoma maligna terjadi setelah 1,45 pasca transplantasi.[6]

Penelitian lain mendapatkan hasil bahwa sejak 1975 hingga 2002 terdapat 1874 transplantasi ginjal dengan total 11.942,2 transplant year (rerata 6,37 tahun per transplan). Transplant year adalah waktu sejak dilakukan transpantasi ginjal hingga ginjal yang ditransplankan rusak. Dari penelitian ini didapatkan hasil 12 kasus melanoma maligna pada 10 pasien. Terdapat 1 pasien yang mengalami melanoma maligna di 3 tempat. Insiden melanoma pada populasi resipien donor transplantasi ginjal 8 kali lebih besar dibanding populasi umum. Melanoma rata-rata terdiagnosis 11 tahun pasca tranplantasi. Dilaporkan bahwa 30% dari resipien donor transplantasi ginjal dengan melanoma maligna memiliki riwayat naevi displasia dan 60% memiliki riwayat tumor kulit lainnya. 50% pasien memiliki riwayat kulit, dermatitis seboroik dan keratosis. Terdapat 6 pasien yang melaporkan pajanan pada matahari yang signifikan. Satu pasien (pasien yang mengalami 3 melanoma maligna dan nevi displasia) memiliki riwayat melanoma pada keluarga.

Agen imunosupresan yang digunakan pada resipien donor transplantasi ginjal yang menderita melanoma maligna adalah 3 pasien dengan azatioprin dan prednisolon, 2 pasien dengan siklosporin dan azatioprin, 2 pasien dengan siklosporin dan prednisolon, 2 pasien dengan kombinasi azatioprin, siklosporin dan prednisolon dan 1 pasien dengan siklosporin saja.[7]

Sebuah studi kohort untuk menentukan faktor prognosis melanoma maligna pada pasien resipien transplantasi ginjal menemukan bahwa melanoma maligna terdiagnosis 4 tahun pasca transplantasi ginjal. Kematian terjadi 6,6 tahun pasca diagnosis pada pasien resipien donor transplantasi dan 27,4 tahun pada non resipien transplantasi.

Angka overall survival rate pada pasien transplantasi lebih kecil dibanding kelompok yang tidak transplantasi (HR 5,25, 95% CI 3,26-8,49, p < 0,001). Angka overall survival rate pada pasien transplantasi dengan melanoma maligna juga lebih kecil dibanding kelompok transplantasi tanpa melanoma maligna (HR 2,33, 95% CI 1,62-3,34, p < 0,001). Kematian akibat melanoma maligna pada pasien resipien donor ginjal adalah 22 dari 55 kematian sedangkan pada pasien non transplan adalah 26 dari 61 kematian. Nilai HR kematian spesifik akibat melanoma adalah 2,59 (95% CI 1,39-4,84), setelah disesuaikan dengan kondisi patologis, histologi dan lokasi anatomisnya, nilai HR turun menjadi 1,74 (95% CI 0,79-3,79).[8]

Kesimpulan

  • Terdapat peningkatan bermakna kejadian melanoma maligna pada pasien resipien donor transplan organ, terutama ginjal
  • Selain faktor seperti riwayat lesi prakanker di kulit dan riwayat keganasan kulit dalam keluarga, faktor demografis juga memegang peran penting yakni usia dan ras
  • Faktor utama yang menjadi fokus penelitian yang diduga berperan penting dalam terjadinya melanoma maligna adalah penggunaan agen imunosupresan. Agen imunosupresan dapat memicu melanoma maligna melalui proses karsinogenesis dan menurunkan daya tahan tubuh terhadap perubahan sel yang mengarah pada keganasan
  • Terdapat peningkatan risiko kematian pada pasien resipien donor transplantasi ginjal dibanding populasi umum
  • Sebagai rekomendasi, dokter harus dapat menjustifikasi penggunaan agen immunosupresan pada pasien pasca transplantasi. Selain itu, langkah pencegahan juga harus dilakukan dengan cara melakukan pemeriksaan berkala pada pasien-pasien pasca transplantasi. Pasien harus diingatkan untuk segera memeriksakan diri ke dokter apabila menemukan kelainan pada kulitnya. Pasien juga harus dijadwalkan untuk pemeriksaan rutin
  • Pemeriksaan rutin harus dilakukan pada semua pasien transplantasi. Pemantauan yang lebih ketat dilakukan pada pasien-pasien yang memiliki faktor risiko yang sudah disebutkan sebelumnya

Referensi