Penggunaan Antihistamin tidak Disarankan untuk Penanganan Insomnia

Oleh dr. Immanuel

Peran histamin pada pengaturan tidur membuat antihistamin diduga bermanfaat sebagai penanganan insomnia tetapi hasil penelitian menemukan bahwa penggunaannya memiliki efek samping yang membahayakan dan toleransi yang cepat terjadi.

Depositphotos_149998544_m-2015

Insomnia adalah penyakit yang disebabkan oleh peningkatan gairah yang bermanifestasi sebagai peningkatan kewaspadaan pada siang hari dan kesulitan untuk memulai dan mempertahankan tidur pada malam hari. Peningkatan gairah ini dapat terjadi akibat aktivasi kronis sistem neuroendokrin sebagai respon pada stress. Insomnia ditemukan berhubungan dengan kadar kortisol. Studi menemukan bahwa terjadi peningkatan kortisol bebas pada urin yang berhubungan dengan tingkat keparahan kualitas tidur. Ditemukan juga bahwa pada insomnia ditemukan keterlibatan aksis hipotalamus pituitari adrenal (HPA) pada insomnia kronis yang dihubungkan dengan peningkatan kadar kortisol dan hormon adrenokortikotropik (ACTH). Pada kasus insomnia primer juga ditemukan keterlibatan disregulasi corticotropin-releasing factor (CRF) yang dihubungkan dengan peningkatan gairah. Selain faktor-faktor di atas, beberapa komorbid juga ditemukan berhubungan dengan terjadinya insomnia seperti penyakit kardiovaskular, diabetes mellitus, penyakit paru seperti asma dan penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), serta kondisi lain seperti artritis, nyeri kronis, dan obstructive sleep apnea.[1,2]

Peran Histamin pada Pengaturan Tidur

Penelitian pada hewan menemukan peran histamin pada kontrol siklus tidur dan bangun dan kewaspadaaan. Aktivasi reseptor histamin, terutama reseptor H1 menyebabkan peningkatan kesadaran. Sebaliknya, penurunan transmisi histamin menurunkan kewaspadaan dan meningkatkan gelombang tidur. Hal ini diatur oleh aktivasi histamin pada hipotalamus posterior. Pada penelitian lain ditemukan bahwa pemberian mepiramin, sebuah agonis reseptor histamin H1 menyebabkan blokade histamin sehingga terjadi penurunan kewaspadaan dan peningkatan gelombang tidur. Selain itu, didapati juga bahwa histamin memiliki efek tidak langsung pada kewaspadaan dengan aktivasi neuron kolinergik di otak besar dan tegmentum mesopontin. Histamin menyebabkan depolarisasi neuron kolinergik.[3]

Fungsi tidur dan bangun dimediasi oleh sirkuit yang mempromosikan siklus bangun dan tidur. Fungsi ini diatur oleh neuron pada area ventrolateral preoptik hipotalamus otak yang kaya akan GABA dan peptida galanin. Neuron ini bekerja dalam beberapa mekanisme termasuk sistem histaminergik, kolinergik, noradrenergik dan beberapa sistem lainnya. Selain itu, histamin juga ditemukan memiliki peran dalam irama sirkardian. Pada penelitian di hewan ditemukan bahwa terjadi peningkatan pelepasan histamin pada saat tidur dan mencapai kadar puncak dalam transisi tidur dan bangun.[3]

Antihistamin sebagai Penanganan Insomnia

Dalam praktek sehari-hari, antihistamin sering disalahgunakan untuk menangani insomnia. Sebagian dokter masih meresepkan antihistamin untuk mengatasi insomnia, walaupun penggunaannya dalam penanganan insomnia tidak sesuai dengan indikasi obat ini. Dasar pembenaran penggunaan antihistamin pada insomnia adalah efek sedatif yang ada pada antihistamin. Penggunaan ini hanya ditopang oleh sangat sedikit penelitian, termasuk efikasi dan keamanannya. Salah satu faktor penting terjadinya peningkatan penggunaan antihistamin sebagai penanganan insomnia adalah ketersediaannya sebagai obat bebas di pasaran.[4] Dosis difenhidramin yang biasa digunakan untuk sebagai antihistamin adalah 25-50 mg. Obat diminum sekitar 30-60 menit sebelum tidur.[5]

Obat antihistamin yang paling banyak disalahgunakan untuk menangani insomnia adalah difenhidramin. Difenhidramin dan clorpheniramine adalah antihistamin penghambat reseptor histamin H1 yang dapat menginduksi sedasi siang hari pada 10-25% penggunannya. Antihistamin generasi dua seperti loratadin merupakan molekul lipofobik sehingga kurang memiliki kemampuan untuk menembus sawar darah otak. Antihistamin juga memiliki efek pada aktivitas serotoninergik dan kolinergik.[6]

Sebuah penelitian randomized controlled trial menemukan bahwa pada pemberian difenhidramin pada insomnia terjadi toleransi yang cukup cepat. Pada penelitian pada 15 pria sehat yang menerima difenhidramin 50 mg atau plasebo 2 kali sehari selama 4 hari, terjadi peningkatan rasa kantuk baik secara objektif maupun subjektif yang signifikan pada kelompok penerima difenhidramin dan plasebo. Pada hari keempat, tidak terdapat perbedaan signifikan rasa kantuk pada kedua kelompok ini.[7] Studi lain menunjukkan bahwa difenhidramin dan doxylamin, selain memiliki potensi toleransi yang cepat, juga hanya memiliki efektivitas yang minimal dalam menginduksi tidur, dapat menurunkan kualitas tidur dan dapat menyebabkan sisa rasa kantuk keesokan harinya.[8]

Sebuah penelitian melibatkan 10 orang dewasa muda yang sehat menemukan tidak ada perubahan subjektif yang signifikan pada aktivitas tidur pada penggunaan difenhidramin 50 dan 75 mg. Terdapat laporan peningkatan aktivitas motorik malam hari pada penggunaan dosis yang lebih tinggi. Tidak ada gangguan pada aktivitas psikomotorik pada siang hari berikutnya. Penelitian lain pada pasien psikiatri dan insomnia rawat jalan selama 2 minggu menemukan bahwa pemberian difenhidramin 12,5 hingga 50 mg secara signifikan membantu kenyamanan tidur secara subjektif, dan durasi tidur tetapi tidak memperbaiki gangguan tidur, perasaan waktu tidur dan tidak menurunkan keparahan insomnia.[6]

Terdapat sebuah penelitian yang mendukung penggunaan difenhidramin, sebuah obat golongan antihistamin, sebagai terapi adjuvan pada penanganan insomnia. Pada sebuah penelitian yang melibatkan 210 pasien berusia 25 hingga 65 tahun dengan keluhan sulit memulai tidur (latensi > 30 menit) dan/atau sulit mempertahankan tidur (waktu terbangun > 30 menit setelah tidur) dengan frekuensi 2-4 kali seminggu yang tidak terbukti menderita penyakit serius. Pasien diikuti selama 56 hari yang terdiri atas 14 hari baseline, 28 hari waktu treatment dan 14 hari pasca pengehentian treatment. Pasien dirandomisasi menjadi 3 kelompok yakni yang mendapatkan Valerian-Hops (obat herbal yang dihipotesiskan mempunyai efek untuk menangani insomnia), difenhidramin dan plasebo.[4]

Pada penelitian ditemukan bahwa baik Valerian-Hops maupun difenhidramin memiliki efek hipnotis ringan yang mempunya efek terapi pada insomnia. Terjadi perbaikan kualitas tidur pasien secara subjektif dinilai dari latensi waktu tidur, efisiensi tidur dan total waktu tidur yang dimiliki. Keduanya menurunkan indek keparahan insomnia yang diukur dengan Insomnia Severity Index. Tidak ada efek residual dan fenomena rebound pasca penghentian obat. Walaupun demikian, penelitian tersebut tidak menyarankan menggunakan difenhidramin sebagai modalitas terapi utama pada pasein insomnia. Penggunaan difenhidramin sebagai terapi adjuvan selama 2-4 minggu dapat menurunkan derajat keparahan insomnia.[4]

Efek samping penggunaan antihistamin yang berpotensi membahayakan adalah efek antikolinergiknya. Efek samping penggunaan antihistamin yang sering dikeluhkan adalah mulut kering, konstipasi, retensi urin, dan kebingungan. Efek samping antikolinergik ini lebih berat pada kelompok usia geriatrik. Efek samping penggunaan antihistamin pada anak adalah kantuk. Kantuk yang dialami menyebabkan penurunan konsentrasi dan aktivitas anak. Konsumsi alkohol, yang biasa dikonsumsi oleh penderita insomnia, bersamaan dengan antihistamin tidak disarankan karena menyebabkan penurunan kualitas tidur dan meningkatkan eksaserbasi OSA.[1,9] Antihistamin juga dapat menyebabkan eksitasi paradoksikal, khususnya jika digunakan pada anak-anak.

Hal lain yang dikhawatirkan pada penggunaan difenhidramin adalah potensi penyalahgunaan bersamaan dengan 8-kloroteofilin yang menyebabkan halusinasi dan perasaaan bahagia berlebihan ketika menggunakan dosis lebih dari yang disarankan. Efek samping lain yang ditemukan adalah gangguan gastrointestinal, kesulitan berkemih, impotensi dan nyeri kepala. Penelitian juga menemukan bahwa penggunaan antihistamin dikaitan dengan peningkatan tekanan intraokular sehingga antihistamin tidak disarankan untuk digunakan pada pasien dengan glaucoma sudut dangkal. Efek samping yang berat pada penggunaan antihistamin adalah halusinasi, takikardi, dan kejang. Di beberapa kasus yang berat bahkan dapat menyebabkan kematian sebagai akibat dari henti jantung dan hipotensi.[5]

Golongan antihistamin lain yang ditemukan dapat digunakan sebagai penanganan insomnia adalah doxepin. Pada sebuah studi double-blind ditemukan bahwa doxepin pada 240 pasien geriatri dengan insomnia kronis dengan dosis 1 dan 3 mg menunjukkan perbaikan kualitas hidup. Selain itu juga terdapat perbaikan total waktu tidur dan efisiensi tidur. Penggunaan dosis 1 mg menunjukkan hasil yang lebih baik dibanding plasebo. Terjadi juga penurunan waktu yang dibutuhan untuk memulai tidur. Tidak ada laporan terjadinya efek samping akibat efek antikolinergik, gangguan aktifitas di hari setelahnya, gangguan memori, perilaku, kenaikan nafsu makan dan kenaikan berat badan.[10]

 Kesimpulan

Obat golongan antihistamin merupakan obat bebas yang sering kali digunakan dan sering juga diresepkan oleh dokter untuk insomnia. Difenhidramin merupakan antihistamin yang paling banyak digunakan untuk kondisi ini. Penggunaan obat golongan antihistamin sebagai penanganan insomnia didasarkan pada efek sedasi yang dimilikinya.

Bukti-bukti terbaru menunjukkan bahwa antihistamin tidak disarankan digunakan untuk menangani insomnia. Hal ini berkaitan dengan toleransinya yang cukup cepat terjadi dan efek samping yang dapat membahayakan seperti efek antikolinergik hingga dapat menyebabkan kematian. Perhatian penting lainnya pada penggunaan difenhidramin adalah kemungkinan terjadinya penyalahgunaan obat.

Referensi