Efektivitas dan Keamanan Obat Antidepresan untuk Insomnia

Oleh dr. Alexandra Francesca

Obat-obatan antidepresan sudah cukup banyak digunakan dalam pengobatan insomnia, namun seringkali dianggap "off-label" karena tidak ada satupun yang terlisensi sebagai obat untuk insomnia. [1, 2]

Insomnia merupakan kondisi subjektif adanya ketidakpuasan tidur, baik dalam hal memulai tidur atau pemeliharaan tidur (bangun terlalu awal). [1, 2] Insomnia merupakan masalah penting karena dapat mengganggu kualitas hidup pada siang hari, mengganggu performa kerja, dan fungsi sehari-hari sehingga dapat juga disebut sebagai "24-hour disorder".[2-4] Insomnia juga meningkatkan risiko depresi, ansietas, dan penyakit kardiovaskular.[2, 5, 6] Tujuan pengobatan insomnia adalah untuk meningkatkan kualitas hidup serta fungsi sehari-hari pasien.[2]

Pada praktiknya, obat antidepresan sering digunakan untuk penatalaksanaan insomnia. Terdapat beberapa hal yang mendorong penggunaan antidepresan untuk insomnia, antara lain :

  • Antidepresan dosis rendah, seperti amitriptilin (golongan trisiklik), telah terbukti membantu dalam mengurangi nyeri kronis dan studi telah membuktikan bahwa nyeri berhubungan dengan gangguan tidur.[2, 7]
  • Beberapa antidepresan sedatif terbukti dapat mengatasi gangguan tidur pada orang dengan depresi.[2, 8]
  • Tidak terdapat batasan durasi pemberian antidepresan untuk insomnia, sehingga banyak klinisi yang menganggap bahwa antidepresan memiliki potensi penggunaan jangka panjang.[2]

sleeping pills

Amitriptilin untuk Insomnia

Amitriptilin merupakan antidepresan trisiklik dengan efek kuat sebagai inhibitor reuptake serotonergik dan efek menengah inhibitor reuptake norepinefrin. Amitriptilin pernah diteliti dalam pengobatan insomnia sekunder dan disimpulkan bahwa pasien dengan gangguan pola tidur mengalami peningkatan waktu tidur total, peningkatan slow wave sleep (SWS), dan penurunan fase rapid eye movement (REM).[10] Studi lain membandingkan amitriptilin dengan lorazepam pada pasien dengan insomnia karena withdrawal opiat dan disimpulkan bahwa amitriptilin sama efektif dengan lorazepam pada populasi tersebut.[11]

Amitriptilin dinilai aman untuk digunakan, namun dilaporkan dapat menimbulkan beragam efek samping. Dilaporkan bahwa pasien merasa tidak enak badan selama pengobatan dengan amitriptilin, hal ini terjadi pada minggu ketiga dan keempat penggunaan obat hingga minggu pertama dan kedua setelah penghentian obat.[10] Studi lain menemukan bahwa pasien merasa lebih sulit bangun tidur pagi hari ketika mengonsumsi amitriptilin dibandingkan dengan lorazepam.[11]

Mirtazapin untuk Insomnia

Mirtazapin merupakan obat noradrenergik dan antidepresan spesifik serotonergik yang meningkatkan neurotransmisi adrenergik dan serotonergik secara berbeda dari obat-obat lain. Empat studi yang mempelajari penggunaan mirtazapin pada pasien kanker dengan gejala nyeri serta gejala mengganggu lainnya seperti insomnia menyimpulkan bahwa mirtazapin dapat mengurangi gejala insomnia.[12-15] Sebuah studi randomized trial yang membandingkan penggunan mirtazapin dan fluoksetin membuktikan bahwa mirtazapin lebih efektif mengurangi insomnia dibandingkan dengan fluoksetin.[16]

Mirtazapin dilaporkan menyebabkan kelemahan tubuh dan konstipasi pada seorang pasien dalam sebuah studi.[14] Pada studi lain, dilaporkan terdapat efek samping penurunan kesadaran (somnolen) pada minggu pertama, namun efek samping tersebut hilang pada minggu kedua.[12] Studi lain secara umum tidak melaporkan adanya efek samping penggunaan mirtazapin sehingga obat tersebut dinilai relatif aman.[9]

Trazadon untuk Insomnia

Trazadon merupakan obat dengan efek antihistamin sedang. Sebuah studi randomized controlled trial (RCT) membandingkan efek trazadon 50mg/hari dengan zolpidem 10mg/hari dan plasebo selama 1 minggu, dan disimpulkan bahwa kedua obat tersebut meningkatkan durasi tidur dan mengurangi durasi memulai tidur dibandingkan dengan plasebo. Namun pada minggu kedua, zolpidem lebih signifikan menurunkan durasi memulai tidur dibandingkan dengan trazadon.[17] Selain itu, dua studi lain membuktikan bahwa trazadon meningkatkan waktu total tidur pada pasien dengan depresi berat.[18, 19]

Trazadon dapat menyebabkan berbagai efek samping, antara lain pusing, gangguan psikomotor, bahkan priapisme (pada 1 dari 6000 pasien dalam sebuah studi).[9, 19] Hal ini menggarisbawahi pentingnya mempertimbangkan keuntungan dan risiko penggunaan trazadon untuk insomnia.[9]

Doxepin Dosis Rendah untuk Insomnia

Doxepin merupakan obat antidepresan trisiklik dengan efek antihistamin. Doxepin juga merupakan antihistamin, yang bekerja terhadap reseptor H1, serta paling poten dibandingkan dengan antidepresan trisiklik lainnya, dengan potensi 4 kali lipat dibandingkan amitriptilin dan 800 kali lipat dibandingkan dengan difenhidramin. Pada beberapa studi yang telah dilakukan, disimpulkan bahwa doxepin memiliki efek kecil hingga sedang dalam durasi tidur dan maintenance tidur namun tidak efektif dalam menurunkan durasi memulai tidur.[20-24]

Doxepin dapat menyebabkan nyeri kepala, penurunan kesadaran (somnolen), dan mual. Tidak ada efek samping lain yang pernah dilaporkan. Berbagai studi yang membandingkan doxepin dengan plasebo mencatat bahwa efek samping doxepin ditemukan dengan frekuensi yang sama dengan kelompok plasebo.[20-24]

Obat Melatonergik untuk Insomnia

Melatonin berhubungan dengan ritme sirkadian dan regulasi tidur.[9] Reseptor melatonin (MT1 dan MT2) terletak pada lokasi-lokasi spesifik yang berhubungan dengan fungsi tidur.[25] Reseptor MT2 terletak pada talamus retikuler, suatu area yang berhubungan dengan modulasi slow wave sleep, serta pada substantia nigra, supraoptic nucleus, red nucleus, area CA2 dan CA3 hipokampus, dan suprachiasmatic nuclei (SCN).[25, 26] Namun hingga saat ini, fungsi spesifik dari masing-masing reseptor melatonin belum diketahui.[9]

Comai, et al menyimpulkan bahwa obat-obatan yang dapat mempengaruhi reseptor melatonin hanya dapat menurunkan waktu memulai tidur, tanpa ada efek terhadap waktu total tidur dan arsitektur tidur. Sehingga, efektifitas obat melatonergik tidak lebih baik daripada obat-obatan insomnia lainnya.[27]

Di Indonesia, obat melatonergik yang tersedia masih terbatas. Saat ini yang sudah ada di pasaran adalah agomelatin dan ramelteon. Namun, sudah banyak jenis lain yang dikembangkan dan mulai digunakan di dunia. Beberapa obat melatonergik yang digunakan saat ini, antara lain :

Agomelatin

Agomelatin menghambat aktifitas aksi potensial persarafan pada SCN, kemungkinan karena efek agonisnya terhadap reseptor MT1.[9] Tidak ada studi agomelatin yang spesifik pada populasi dengan insomnia, namun sebuah studi pada populasi dengan depresi berat menemukan bahwa agomelatin lebih baik daripada sertralin dalam memperbaiki durasi memulai tidur dan efisiensi tidur.[28]

Studi lain menemukan bahwa agomelatin lebih baik daripada escitalopram dalam menurunkan durasi memulai tidur.[29] Studi lain yang membandingkan agomelatin dengan SSRI menemukan bahwa agomelatin meningkatkan SWS, efisiensi tidur, dan mampu meresinkronisasi SWS pada siklus tidur pertama pada pasien dengan depresi berat, serta pada saat bersamaan tidak mengubah durasi memulai fase REM pada tidur.[30]

Efek samping yang pernah ditemukan antara lain nyeri kepala, mulut kering, diare, mual-mual, dan nasofaringitis.[9] Agomelatin dinilai relatif lebih aman dibandingkan sertralin dan escitalopram.[28, 29] Namun penggunaan agomelatin pada orang tua harus dengan hati-hati, karena orang tua (75 tahun ke atas)  akan mengalami efek obat 13 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan orang di bawah umur tersebut.[9]

Melatonin Prolong-Release

Melatonin prolong-release (PRM) dengan dosis 2mg/hari banyak digunakan di Eropa untuk mengobati insomnia pada pasien usia tua. PRM merupakan obat jenis baru dalam jajaran obat insomnia dan dikhususkan untuk insomnia pada orang usia tua. Hal ini disebabkan oleh kondisi fisiologis orang tua yang mengalami penurunan produksi melatonin endogen dan PRM memiliki sifat farmakokinetik yang serupa dengan melatonin endogen.[31]

Sebuah studi menemukan bahwa PRM dapat menurunkan latensi tidur dibandingkan dengan plasebo pada pasien usia tua terlepas dari tingkat melatonin endogen, namun efek ini tidak ditemukan pada populasi seluruh usia. Hal ini menggarisbawahi efek PRM yang hanya efektif untuk pasien usia tua.[32] Studi lain yang meneliti pasien dengan penyakit Alzheimer ringan-sedang, baik dengan atau tanpa faktor komorbid insomnia, menemukan bahwa PRM dapat meningkatkan efisiensi tidur.[33]

Beberapa efek samping yang pernah dilaporkan, antara lain gejala pencernaan (konstipasi, mulut kering, flatulensi, mual-mual, diare), gejala sistem saraf (gangguan keseimbangan, penurunan kesadaran, nyeri punggung, dan nyeri kepala), gangguan umum lainnya (rasa lelah dan rasa panas), dan faringitis.[9, 34]

Ramelteon

Ramelteon merupakan agonis poten dan sangat selektif terhadap reseptor MT1 dan MT2 dengan afinitas 3-16 kali lebih tinggi dibandingkan dengan melatonin endogen. Afinitas nya terhadap MT2 8 kali lebih rendah dibandingkan dengan MT1. Hal ini membedakan ramelteon dengan melatonin endogen dan tasimelteon yang memiliki afinitas lebih besar terhadap reseptor MT1.[9] Dua penelitian metaanalisis menyimpulkan bahwa ramelteon efektif dalam mengurangi waktu latensi tidur subjektif pada pasien insomnia primer.[35, 36] Namun, ramelteon tidak signifikan meningkatkan waktu total tidur dibandingkan dengan plasebo.[35]

Efek samping yang pernah dilaporkan pada penggunaan ramelteon, antara lain penurunan kesadaran, leukopenia, dan nyeri kepala. Namun ketiga efek samping tersebut sangat jarang terjadi.[9]

Tasimelteon

Tasimelton memiliki potensi yang serupa dengan melatonin endogen terhadap reseptor MT1, namun afinitasnya terhadap reseptor MT2 lebih tinggi (2,1-4,4 kali) dibandingkan dengan MT1. Sifat agonis tasimelton terhadap reseptor melatonin sangat spesifik tanpa ada interaksi dengan reseptor atau enzim lain.[9] Tidak ada studi yang mempelajari tasimelton spesifik untuk insomnia, namun sebuah studi RCT pada populasi normal menemukan bahwa tasimelton menurunkan durasi memulai tidur dan meningkatkan efisiensi tidur dibandingkan dengan plasebo.[37]

Efek samping tasimelton yang pernah dilaporkan adalah nyeri kepala, peningkatan alanin aminotransferase, dan nasofaringitis. Namun berdasarkan tingkat penghentian pengobatan pada berbagai studi yang tidak signifikan, maka tasimelton relatif aman untuk digunakan.[9, 37, 38]

Kesimpulan

Walaupun tidak terlisensi sebagai obat insomnia, antidepresan sudah banyak digunakan dan memiliki efek baik untuk pasien insomnia. Penggunaan antidepresan untuk insomnia relatif aman, walaupun terdapat obat yang memerlukan perhatian lebih dalam pemakaiannya seperti trazadon. Terlepas dari keamanan dan banyaknya penggunaan antidepresan, klinisi tetap perlu selalu mempertimbangkan risiko dan manfaat penggunaan obat. Obat melatonergik merupakan salah satu obat jenis baru yang digunakan untuk terapi insomnia, namun efektifitas obat melatonergik tidak sebaik obat-obatan insomnia lain karena secara umum hanya berpengaruh pada durasi memulai tidur dan tidak mempengaruhi waktu total tidur.

Referensi