Obat ini bekerja meningkatkan kadar serotonin dan/atau norepinefrin pada sinaps dalam sistem darah pusat dengan menghambat ambilan kembali serotonin dan norepinefrin pada sinaps. Amitriptyline bekerja secara aktif terhadap blokade ambilan kembali serotonin dan norepinefrin. Sedangkan nortriptylinine bekerja lebih selektif terhadap blokade ambilan kembali norepinefrin. Amitriptyline dan derivatnya bekerja pada reseptor kedua neurotransmiter tersebut sebagai antagonis reseptor 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, α1-adrenergik, anti histamin H1, H2, H4, mACh dan σ1.

Amitriptyline menghambat saluran natrium, saluran kalsium tipe-L, saluran kalium KV1.1, Kv7.2, dan Kv7.3. Amitriptyline juga ditemukan bertindak sebagai agonis reseptor TrkA dan TrkB. Proses ini akhirnya menyebabkan terjadinya heterodimerisasi protein TrkA dan TrkB tanpa keterlibatan NGF (neuro growth factor) atau tidak mengikuti NGF-Trk signalling pathway. Heterodimerisasi protein TrkA dan TrkB ini memiliki aktivitas neurotropik poten yang menimbulkan efek anti depresan yang kuat.

Amitriptyline juga bertindak sebagai FIASMA (functional inhibitor of acid sphingomyelinase).

Amitriptyline dan metabolitnya nortriptilin merupakan antagonis reseptor serotonin 2A namun efeknya secara klinis masih belum diketahui. Amitriptyline tidak memiliki efek pada ambilan kembali dopamin.

Efek samping yang terjadi pada penggunaan amitriptyline berkaitan dengan kerjanya pada reseptor lain misalnya agonis reseptor α1-adrengerik (menyebabkan hipotensi ortostatik), agonis reseptor H1-histaminik (menyebabkan sedasi, peningkatan berat badan) dan agonis reseptor antikolinergik (menyebabkan mulut kering, retensi urin, konstipasi, gangguan memori dan penglihatan buram).[2,9,10]

Farmakokinetik

Farmakokinetik amitriptyline berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasinya.

Absorbsi

Amitriptyline diabsorbsi dengan baik pada traktur gastrointestinal. Kadar dalam darah mencapai puncak setelah 4-6 jam konsumsi oral. Bioavaibilitas adalah 43-46%. Amitriptyline bersifat lipofilik.

Distribusi

Amitriptyline terikat pada protein plasma 96% yakni glikoprotein α1-acid dan albumin. Obat ini melewati sawar darah plasenta dan terdistribusi pada ASI. Amitriptyline yang tidak terikat pada protein plasma dapat menembus sawar darah otak.

Metabolisme

Amitriptyline dimetabolisme di hati membentuk metabolit nortriptilin melalui dimetilisasi. Metabolisme juga melibatkan proses hidroksilasi oleh CYP2D6 dan n-oksidasi, serta enzim CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, dan CYP3A4.

Pada anak dan remaja, metabolisme amitriptyline oleh enzim hepatik lebih cepat dibanding pada orang dewasa. Namun terdapat proporsi yang lebih kecil, 5-10% anak dan remaja yang digolongkan pada metabolisme lambat oleh karena proses hidroksilasi yang lambat. Hal ini dipengaruhi secara genetik.

Eliminasi

Amitriptyline diekskresikan terutama melalui urin dalam bentuk metabolit nortriptilin, baik dalam keadaan bebas atau terkonjugasi dengan glukoronida atau sufat. Hanya sebagian kecil yang diekskresikan dalam bentuk amitriptyline. Sebagian kecil obat ini juga diekskresikan melalui feses. Waktu paruh 9-27 jam.[2,9-11]