Pada pemakaian awal, disarankan untuk melakukan pengawasan klinis berupa pemeriksaan tekanan darah, denyut nadi dan tanda vital lain. Pemeriksaan EKG juga disarankan untuk menilai perubahan EKG akibat obat.

Perubahan gejala psikis, perburukan klinis seperti kecemasan yang memberat, serangan panik, gangguan tidur, iritabilitas, tindakan impulsif, kemarahan yang tidak dapat ditahan, berbicara cepat dan kelelahan yang menetap dan munculnya keinginan bunuh diri yang sebelumnya tidak ada harus diamati sebagai salah satu efek samping yang mungkin terjadi.

Bila terjadi overdosis amitriptyline yang ditandai dengan hipotensi berat, disaritmia, kejang dan gangguan kesadaran. Pada pemeriksaan EKG dapat ditemukan perubahan irama termasuk perpanjangan interval QT. Tata laksana awal yang diberikan adalah menjaga jalan nafas dan pemberian karbon untuk mengurangi absorbsi. Tidak disarankan untuk menginduksi muntah. Terapi inisial adalah natrium bikarbonat IV dan benzodiazepin.