Methotrexate juga memiliki aktivitas imunosupresan yang kuat meskipun mekanisme kerjanya tidak jelas. Diduga obat ini dapat mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Berdasarkan hasil penelitian, reaksi invitro methotrexate menyebabkan pengambilan prekursor DNA terhambat karena distimulasi oleh sel mononuklear. Selain itu ditemukan pula gambaran sel yang mengalami koreksi parsial poliartritis dari hiporesponsivitas sel limpa dan penekanan produksi interleukin II. Karena efek imunosupresan ini, methotrexate dapat digunakan untuk mengobati gejala berat rheumatoid arthritis.[4,5]

Pada psoriasis, tingkat produksi sel-sel epitel di kulit ditemukan sangat meningkat dari sel-sel epitel normal. Perbedaan dalam tingkat proliferasi ini adalah dasar penggunaan methotrexate untuk mengendalikan proses psoriatik.[1,3]

Farmakokinetik

Methotrexate diabsorpsi tergantung pada dosis yang diberikan, secara umum diserap baik di saluran pencernaan dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Methotrexate dimetabolisme sebagian besar di hepar dan intraseluler, dan diekskresikan melalui ginjal.[3,4]

Absorpsi

Pada orang dewasa, penyerapan methotrexate secara oral tergantung pada dosis. Level serum puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam. Pemberian dosis 30 mg/m2 atau kurang, metotreksat secara umum diserap baik dengan bioavailabilitas rata-rata sekitar 60%. Penyerapan lebih sedikit secara signifikan pada pemberian dosis >80 mg/m2, hal ini mungkin karena efek saturasi.[1,4]

Distribusi

Methotrexate setelah pemberian intravena, volume awal yang didistribusikan sekitar 0,18 L/kg (18% dari berat badan). Kemudian, volume tetap distribusi methotrexate adalah sekitar 0,4 hingga 0,8 L/kg (40-80% dari berat badan). Pada konsentrasi serum yang lebih besar dari 100 mikromolar, difusi pasif menjadi jalur utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif. Methotrexate dalam serum terikat pada protein sekitar 50%, dan dapat digeser oleh berbagai senyawa lain termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol, dan fenitoin. Metotreksat tidak menembus sawar darah serebrospinal dalam jumlah terapeutik ketika diberikan secara oral atau parenteral. Konsentrasi obat CSF yang tinggi dapat dicapai oleh pemberian secara intratekal.[1,3,4]

Metabolisme

Metabolisme methotrexate terjadi di hepar dan intraseluler, diubah menjadi bentuk poliglutamat yang dapat dikonversi kembali menjadi metotreksat oleh enzim hidrolase. Methotrexate poliglutamat dalam jumlah kecil akan menetap di dalam jaringan pada waktu lama, dan berbeda di tiap jaringan. Hal Itu menyebabkan drug of action dan retensi obat bervariasi pada tiap sel, jaringan, dan jenis tumor. Metotreksat per oral sebagian dimetabolisme oleh flora usus.[1,3,4]

Waktu paruh methotrexate adalah 3-10 jam pada pengobatan psoriasis, rheumatoid arthritis, atau antineoplastik dosis rendah <30 mg/m2. Sedangkan pada pemberian metotreksat dosis tinggi, waktu paruh dapat mencapai 8-15 jam.[1,3,4]

Ekskresi

Ekskresi methotrexate terutama melalui ginjal. Pada pemberian intravena, 80-90% dari dosis obat tanpa metabolisme akan diekskresikan dalam waktu 24 jam. Sedangkan ekskresi melalui empedu hanya <10% dari dosis.[1,3,4]

Resistensi

Resistensi methotrexate pada pengobatan osteosarkoma disebabkan mekanisme umum resistensi intrinsik, yaitu frekuensi penggunaan yang tinggi menyebabkan penurunan ekspresi Reduced Folate Carrier (RFC) sehingga terjadi gangguan transportasi methotrexate. Sedangkan resistensi pada metastasis paru mungkin karena peningkatan Dihydrofolate Reductase (DHFR) sehingga terjadi perbedaan lesi primer dan metastasis itu sendiri.[1,3,4]