Metformin vs Sulfonilurea pada DM Tipe 2 dengan Penyakit Ginjal Kronis

Oleh dr. Tanessa Audrey

Metformin dan sulfonilurea merupakan obat antidiabetes yang paling umum digunakan, namun keamanan, modifikasi dosis, dan resiko yang dapat terjadi jika digunakan sebagai terapi pilihan pada pasien diabetes mellitus tipe 2 dengan penyakit ginjal kronis (PGK) masih menjadi perdebatan.

Menurut American Diabetes Association, metformin dan perubahan gaya hidup merupakan terapi inisial pada diabetes tipe 2. [1] Metformin bekerja dengan menurunkan produksi glukosa hepatik (glukoneogenesis), memperbaiki toleransi glukosa, meningkatkan serapan glukosa perifer, serta menurunkan glukosa plasma puasa dan postprandial. Namun satu-satunya rute eliminasi metformin hanya melalui ginjal. Pada tahun 1995, Food and Drug Administration (FDA) mengeluarkan pernyataan bahwa metformin kontraindikasi digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal (serum kreatinin > 1,4 mg/dl). Hal ini disebabkan oleh kemungkinan terjadinya asidosis laktat yang sering terjadi pada golongan biguanide lama, phenformin. Oleh karena kontraindikasi ini, metformin dihindari digunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pada April 2016, FDA mengganti penggunaan serum kreatinin menjadi eGFR (estimated glomerular filtration rate) untuk menentukan kontraindikasi pemberian metformin sebagai parameter yang lebih bermakna. FDA menyimpulkan bahwa metformin dapat digunakan pada gangguan fungsi ginjal ringan hingga sedang.[2]

Sulfonilurea merupakan golongan obat antidiabetes kedua yang paling sering dipreskripsikan setelah metformin. Sulfonilurea dapat diberikan sebagai monoterapi maupun sebagai kombinasi, namun penggunaannya pada pasien dengan PGK harus hati-hati. Resiko yang ditakutkan adalah terjadi hipoglikemia karena akumulasi sulfonilurea atau metabolit aktifnya karena terhambatnya eliminasi via ginjal. [3,4]

obat red white

Metformin pada Pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis (PGK)

Metformin diabsorbsi di traktus gastrointestinal bagian atas, dengan konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 2 jam. Metformin dieliminasi dalam keadaan yang tidak diubah melalui filtrasi glomerular dan sekresi tubular. Eliminasi metformin oleh renal terutama sekresi tubular mencapai hingga 450 ml/menit. Rentang waktu paruh eliminasi berkisar antara 1,5 sampai 8,7 jam dan ~90% dosis di ekskresikan di urin dalam 12-24 jam.

Jika fungsi renal terganggu, proses eliminasi metformin akan berkurang sesuai dengan tingkat keparahan eGFR. Pada pasien dengan gagal ginjal (eGFR <15 mL/menit/1,73m2) atau dialisis, waktu paruh metformin akan memanjang dan dapat menyebabkan akumulasi yang berdampak serius. Penelitian dosis tunggal metformin pada pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis (PGK) sedang-berat, menunjukkan bahwa konsentrasi maksimum dalam serum meningkat dan konsentrasi dalam plasma meningkat hingga 390% dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien PGK dengan eGFR 45-59 ml/menit/1,73 m2 dosis yang disarankan adalah 1,5 gram/hari. Pada pasien dengan eGFR 30-44 ml/menit/1,73 m2 dosis yang disarankan adalah 850 mg/hari atau setengah dosis maksimal. Pada pasien PGK dengan eGFR < 30 ml/menit/1,73 m2 pemberian metformin merupakan kontraindikasi. [5-7]

Salah satu keadaan yang ditakutkan dalam pemberian metformin pada pasien gangguan renal adalah terjadinya Metformin-associated lactic acidosis (MALA). MALA disebabkan oleh meningkatnya produksi laktat sedangkan eliminasi laktat menurun. Konsentrasi metformin yang meningkat menyebabkan turunnya glukoneogenesis dan metabolisme laktat sehingga terjadi akumulasi laktat. MALA biasanya terjadi disertai dengan faktor resiko asidosis laktat lainnya, seperti hipoksia jaringan/syok (meningkatkan produksi laktat), dehidrasi berat (menurunkan ekskresi laktat di urin karena gagal ginjal akut), dan sirosis (menurunkan eliminasi laktat). Kejadian MALA bersifat akut dan tingkat keparahannya tidak berhubungan dengan konsentrasi metformin dalam plasma, tetapi  berhubungan dengan faktor resiko asidosis laktat yang mendasari itu sendiri (sepsis, syok, dehidrasi berat, gangguan liver, dan lainnya). Kejadian MALA juga tidak dipengaruhi oleh tingkat keparahan PGK, MALA dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal ringan/sedang dan prognosisnya dipengaruhi oleh keadaan yang menyebabkan asidosis laktat tersebut, metformin hanya bersifat memperparah keadaan asidosis laktat yang sedang terjadi. [5,7-8]

Sulfonilurea pada Pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis (PGK)

Sulfonilurea menurunkan kadar gula darah dengan menstimulasi sel β pankreas menghasilkan insulin secara independen tanpa dipengaruhi oleh konsentrasi gula dalam darah, sehingga efek samping yang sering terjadi adalah hipoglikemia. Generasi kedua sulfonilurea yang sering digunakan adalah glimepiride, glibenklamid, dan glikuidon.

Glimepiride merupakan antidiabetes dosis tunggal dengan dosis 1-8 mg. Glimepiride diubah menjadi 2 metabolit mayor (M1 dan M2) lewat oksidasi hepar. M1 memiliki efek hipoglikemik dan sebanyak < 1% diekskresikan di urin dalam bentuk yang tidak diubah. Pada pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis (PGK) ringan/sedang glimepiride masih boleh diberikan, namun pada eGFR < 60/menit/1,73 m2 penggunaan glimepriride harus berhati-hati. [3,7,9]

Glibenklamide juga merupakan antidiabetes dosis tunggal karena efek penurunan gula darah bertahan hingga 24 jam. Glibenklamide dimetabolisme oleh hepar menjadi 3 metabolit, 1 diantara 3 metabolit tersebut masih memiliki 15% efek glibenklamide. Tiga metabolit ini kemudian dieliminasi 50% oleh traktus biliari dan 50% oleh renal. Penggunaan glibenklamide pada pasien dengan gangguan renal (eGFR <60 ml/menit/1,73 m2) sebaiknya dihindari karena akumulasi dari 15% metabolit aktif tersebut dapat meningkatkan resiko hipoglikemia. [3,7]

Glikuidon memiliki waktu paruh yang pendek dibandingkan glimepiride dan glibenklamide, sehingga dikonsumsi 2-3 kali sehari. Glikuidon diubah oleh liver menjadi metabolit inaktif, kemudian dieliminasi 95% melalui traktus bilier dan <5% melalui renal. Oleh karena hal ini, glikuidon tidak memerlukan penyesuaian dosis pada pasien diabetes dengan PGK dengan eGFR ≥ 30 ml/menit/1,73m2. [7,10]

Penelitian Membandingkan Penggunaan Metformin dan Sulfonilurea pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis (PGK)

Penelitian kohort yang melibatkan 175.296 pasien pengguna metformin dan sulfonilurea baru dengan diabetes mellitus tipe 2 dan PGK, menganalisis risiko perbedaan mortalitas pada penggunaan kedua kelompok obat. Penelitian ini melaporkan bahwa kelompok monoterapi metformin memiliki hazard ratio mortalitas yang lebih rendah dibandingkan sulfonilurea. Perbedaan mencolok penurunan angka mortalitas terjadi pada kelompok Penyakit Ginjal Kronis (PGK) dengan eGFR 30-44 ml/menit/1,73m2 yang juga merupakan kelompok dengan resiko kematian tertinggi dibanding eGFR lainnya. [11]

Systematic review terbaru tahun 2018 juga menyebutkan bahwa populasi diabetes tipe 2 dengan PGK moderat, congestif heart failure (CHF), atau gangguan liver kronis pada penggunaan metformin terbukti meningkatkan hasil klinis yang lebih baik yaitu menurunkan angka kematian (22% lebih rendah dari kelompok sulfonilurea)  dan komorbiditas lainnya seperti gangguan kardiovaskular. Risiko hipoglikemia juga lebih rendah pada kelompok metformin, hipoglikemia sering terjadi pada kelompok sulfonilurea dengan eGFR < 45 ml/menit/1,73m2 dan < 30 ml/menit/1,73m2. [12]

Kesimpulan

Berdasarkan penelitian-penelitian yang ada, metformin lebih superior dibandingkan sulfonilurea pada terapi pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan penyakit ginjal kronis (PGK). Metformin aman digunakan hingga eGFR 30 ml/menit/1,73m2, metformin juga memiliki resiko hipoglikemi yang lebih rendah dibanding sulfonilurea hingga 3 kali lipat, serta menurunkan resiko mortalitas lebih baik dari sulfonilurea. Dibutuhkan modifikasi dosis metformin menurut tingkat eGFR pada PGK.

Referensi