Penggunaan Metformin sebagai Penurun Berat Badan pada Pasien Nondiabetik

Penurunan berat badan merupakan efek samping menguntungkan yang sering ditemukan pada penggunaan metformin untuk diabetes mellitus sehingga saat ini mulai diteliti penggunaannya sebagai penurun berat badan pada pasien nondiabetik.

Depositphotos_15937937_m-2015_compressed

Saat ini, makin banyak penduduk dengan obesitas di dunia, termasuk di negara Indonesia. Menurut laporan data Riset Kesehatan Nasional (Riskesnas) tahun 2016, penduduk dewasa (berusia di atas 18 tahun) yang mengalami kegemukan atau obesitas adalah 20,7%[1]. Negara Indonesia berada pada peringkat ke-10 dari 10 negara dengan tingkat obesitas tertinggi di dunia[1]. Obesitas adalah sebuah kondisi yang berbahaya, karena merupakan sebuah faktor resiko untuk berbagai penyakit kronis lain terutama sindroma metabolik, yang berkaitan dengan diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular[1-3].  

Metformin (1,1-dimethyl-biguanide) sudah ditetapkan sebagai salah satu obat diabetes lini pertama yang paling aman dan efektif[2,4]. Metformin adalah obat yang sangat berharga karena efektif, memiliki resiko rendah untuk hipoglikemi, memiliki efek samping yang sedikit, mudah digunakan dan harganya relatif murah. Metformin sudah digunakan sejak sekitar tahun 1950 dan menjalani berbagai jenis penelitian[5]. Melalui banyaknya penelitian, terbukti bahwa selain mengontrol gula darah, efek positif lain yang dimiliki metformin termasuk mempengaruhi kanker, mengurangi berat badan, memperbaiki kesehatan kardiovaskular, penyakit tiroid, sindrom ovarium polikistik[2]. Penurunan berat badan sering kali ditemukan sebagai efek samping dari penggunaan metformin yang sangat menguntungkan, tetapi belum banyak diskusi yang fokus ke metformin sebagai obat penurun berat badan pada pasien nondiabetes[3].

Cara Kerja Metformin dalam Menurunkan Berat Badan

Sebagai obat antihiperglikemia, mekanisme kerja metformin adalah melalui reduksi produksi glukosa di hati, reduksi absorpsi glukosa di usus, dan peningkatan sensitivitas terhadap insulin melalui peningkatan penggunaan dan konsumsi glukosa di otot[4,5]. Mekanisme utama metformin dalam menurunkan berat badan adalah melalui reduksi konsumsi makanan pasien dan jaringan adiposa, bukan pengeluaran atau pengolahan energi[4,5]. Metformin mengatur selera makan melalui beberapa pathways seperti regulasi sistem saraf pusat, mekanisme sensor jaringan adiposa, dan sinyal ‘kenyang’ (satiety) dari jaringan gastrointestinal[4].

Regulasi Sistem Saraf Pusat

Di hipotalamus, metformin mengurangi konsumsi jumlah makanan melalui mengurangi peptida orexigenik (e.g. ghrelin), neuropeptide-Y (NPY), dan agouti-related protein (AgRP)[4]. Metformin mengatur regulasi interaksi resistensi insulin dan adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK) di hati, otot, jaringan lemak dan hipotalamus. Saat gula darah rendah atau terjadi defisit kalori, tubuh akan mengeluarkan ghrelin dari lambung yang menstimulasi nafsu makan melalui AMPK. Penggunaan metformin mengurangi kadar gula darah tubuh dan berat badan, sehingga dapat ditemukan peningkatan jumlah ghrelin—namun metformin dapat menghambat aktivasi AMPK yang disebabkan oleh hipoglikemia. Selain dari jalur AMPK, metformin juga mengatur regulasi nafsu makan melalui meningkatkan signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) yang mempengaruhi reseptor leptin. Dapat disimpulkan bahwa metformin memiliki berbagai jalur untuk regulasi asupan makanan.[3,4]

Faktor lain yang dapat mempengaruhi konsumsi makanan pasien adalah melalui efek samping gastrointestinal yang disebabkan oleh metformin seperti mual, diare, dan perubahan indera mengecap. Namun faktor ini tidak mempengaruhi penurunan berat badan jangka panjang karena efek samping gastrointestinal metformin berkurang seiring berjalannya waktu dan dapat dikurangi dengan memperlambat peningkatan dosis.[4,6,7]

Modulasi Sinyal dari Adiposa

Metformin mengurangi massa lemak dan juga mempengaruhi mekanisme modulasi sinyal dari sel adiposa-otak. Penting untuk mengerti mengenai leptin, sebuah hormon dari sel adiposa yang mengatur keseimbangan energi dan melawan kerja dari ghrelin[4]. Terlebih lagi, leptin juga mengikat ke reseptor obesitas B di hipotalamus untuk meningkatkan pengeluaran energi, menghambat aktivitas AMPK di hipotalamus untuk mengurangi AgRP dan NPY, juga mengaktivasi STAT3 yang meningkatkan pengaruh anoreksia di hipotalamus. Jumlah leptin yang ada di darah proporsional dengan jumlah sel adiposa; di pasien obesitas seringkali ditemukan jumlah leptin yang banyak, sehingga diduga terjadi resistensi leptin pada pasien obesitas[4,8]. Metformin mengurangi sekresi leptin sebelum penurunan berat badan, tetapi meningkatkan sentivitas[4].   

Insulin juga memiliki efek serupa dengan leptin. Terlebih lagi, obesitas berkaitan kuat dengan resistensi insulin yang meningkatkan aktivitas AMPK di hipotalamus dan mengurangi pro-opiomelanocortin (POMC)[4]. Dengan demikian, meningkatkan sensitivitas insulin menggunakan metformin dapat memperbaiki regulasi nafsu makan[4,8].

Modulasi Sinyal dari Sistem Gastrointestinal

Metformin meningkatkan penurunan berat badan melalui peningkatan hormon satiety atau kenyang yang disekresikan oleh L-cell di traktus gastrointestinal yaitu GLP-1. Hormon ini juga memiliki produksi sekunder di sistem saraf pusat, di nucleus traktus solitarius. GLP-1 berfungsi untuk mengurangi nafsu makan melalui mempengaruhi nervus vagus afferent yang mencapai NTS dan mengurangi aktivitas AMPK di hipotalamus. Di sistem gastrointestinal, GLP-1 melambatkan motilitas usus sehingga mengurangi penyerapan karbohidrat dan glukosa. Metformin meningkatkan jumlah GLP-1 di tubuh dengan cara menghambat dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) yaitu sebuah enzim yang mendegradasi GLP-1.[4]  

Peningkatan Metabolisme Lemak

Metformin mempengaruhi metabolisme lemak, tidak hanya lemak perifer namun juga lemak pada hepar, miokardium, dan beberapa jaringan lainnya. AMPK selain di hipotalamus, dapat ditemukan di bagian tubuh perifer.[4,9] AMPK memiliki peran penting dalam regulasi metabolism lemak di perifer dengan cara; forsforilasi dan menghambat acetyl-coenzyme A carboxylase 1 (ACC1) dan 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA), mengurangi fatty acid synthase (FAS) dan mengaktivasi malonyl-CoA carboxylase yang pada akhirnya mengurani asam lemak dan sintesa kolesterol[9]. Regulasi AMPK pada hipotalamus memiliki hubungan langsung dengan AMPK pada perifer. Dapat dilihat dari peptide leptin yang sejak awal dijelaskan menghambat fungsi AMPK pada otak, ternyata secara langsung meningkatkan aktivitas AMPK pada perifer. Leptin secara langsung meningkatkan pemecahan fatty acid periferal, dan mengurangi nafsu makan sehingga secara keseluruhan membantu penurunan berat badan.[4,8,9]

Efek Metformin terhadap Berbagai Kondisi Berat Badan Berlebih  

Bila mendiskusikan mengenai penurunan berat badan, fokus utama adalah untuk pasien dengan obesitas atau berat badan berlebih. Namun selain pada obesitas, penggunaan metformin untuk menurunkan berat badan pada pasien dengan kondisi lain juga sudah diteliti. Penggunaan lain metformin untuk menurunkan atau menghambat peningkatan berat badan adalah pada pasien dengan polycystic ovarian syndrome (PCOS), pasien obesitas anak dan remaja, atau pasien yang menggunakan antipsikotik[2,3,5].

Obesitas

Penelitian terhadap pengaruh metformin terhadap penurunan berat badan pada pasien obesitas tanpa diabetes belum banyak, dan beberapa masih memiliki hasil yang bervariasi.

Suatu penelitian yang meneliti efek metformin pada 154 pasien obesitas selama 6 bulan mendapatkan hasil penurunan berat badan 5.8 +/- 7.0 kg vs 0.8 +/- 3.5 kg pada pasien yang tidak diberi pengobatan. Pasien dengan resistensi insulin mengalami penurunan berat badan yang lebih signifikan dibandingkan dengan pasien yang sensitif terhadap insulin.[5] Pada penelitian ini, sekitar 15% dari pasien yang menggunakan metformin mengeluh mengenai efek samping gastrointestinal seperti diare, rasa kembung dan nyeri perut. Efek samping ini berkurang saat peningkatan dosis metformin diperlambat.

Penelitian lain tidak menemukan hasil yang signifikan terhadap penurunan berat badan dan rasio pinggang ke panggul pada pasien dengan metformin vs plasebo[10].

Terdapat dua penelitian besar yang dilakukan oleh The Diabetes Prevention Program Research Group, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Amerika Serikat[6,7]. Pada penelitian pertama tahun 2009, kandidat yang diperiksa menderita diabetes tipe 2, dan yang diuji adalah faktor berat badan dan diabetes. Penelitian pertama dipublikasikan tahun 2009 dan membandingkan penurunan berat badan pasien yang diberikan metformin dan perubahan gaya hidup—pasien dengan perubahan gaya hidup turun berat badan saat awal tetapi perlahan berat badan kembali setelah follow up 10 tahun[3,6]. Pasien yang menggunakan metformin turun berat badan mengalami penurunan berat badan yang kurang dibandingkan dengan perubahan gaya hidup, tetapi dapat dipertahankan selama 10 tahun kedepan. Penelitian kedua pada tahun 2012 memperpanjang efek metformin dan hasilnya adalah penggunaan obat ini mengurangi berat dan lingkar pinggang (berat hingga 2.06 +/- 5.65% vs 0.02 +/- 5.52%, P ,0.001 dan lingkar pinggang hingga 2.13 +/- 7.06 cm vs 0.79 +/- 6.54 cm, P < 0.001 di metformin vs. plasebo)[3,7]. Penurunan berat badan lebih signifikan pada pasien yang adherent terhadap penggunaan metformin. Namun, penurunan berat badan yang disebabkan oleh metformin belum cukup untuk dapat dikategorikan sebagai obat ‘weight loss’ (karena penurunan berat badan masih kurang dari 5%)[11].

Sindrom Ovarium Polikistik (Polycystic Ovarian Syndrome / PCOS)

Sekitar 50% wanita dengan sindrom ovarium polikistik mengalami obesitas[12]. Sesuai dengan cara kerja metformin, obat ini dapat digunakan untuk mengurangi berat badan melalui reduksi asupan makanan. Sebuah penelitian dengan sampel besar menemukan bahwa metformin memiliki efektivitas yang serupa dengan obat antiobesitas lainnya (sibutramine dan orlistat). Setelah pemberian obat selama 6 bulan, grup pasien yang diberikan sibutramine, orlistat atau metformin mengalami penurunan berat badan serupa sebanyak 9-14%.[12,13]

Sebuah penelitian lain melihat efek metformin terhadap wanita obesitas dengan dan tanpa PCOS [12,14]. Semua wanita diberikan diet kalori rendah (1200 – 1400 kcal/hari) selama satu bulan, kemudian pasien melanjutkan diet dengan metformin atau plasebo selama enam bulan ke depan. Penurunan berat badan lebih signifikan pada pasien dengan diet kalori rendah dan metformin, dibandingkan dengan diet kalori rendah sendiri.[12,14] Di penelitian ini, terapi dapat ditoleransi dengan baik oleh semua wanita, tidak ada yang menghentikan pengobatan karena alasan efek samping.

Anak dan Remaja dengan Obesitas 

Menurut WHO dan Imperial College, London, jumlah obesitas pada anak dan remaja meningkat sepuluh kali lipat dalam waktu 40 tahun di seluruh dunia. Obesitas pada anak memiliki dampak yang besar untuk dislipidemia, hipertensi toleransi glukosa, dan konsekuensi psikososial [15]. Anak sangat muda dengan obesitas memerlukan tata laksana yang lebih agresif untuk menghindari peningkatan keadaan proinflamasi dan protrombosis, bahkan pada anak-anak tanpa komorbiditas lainnya. Metformin memiliki catatan sebagai obat yang aman untuk dikonsumsi anak-anak [15]. Penelitian lain menunjukkan bahwa dari empat puluh dua anak, penurunan berat badan dan lemak abdominal lebih signifikan pada kelompok yang menggunakan metformin bersamaan dengan olahraga dan diet (-4.9 +/- 1.0 kg), dibandingkan dengan olahraga dan diet saja (-1.7 +/- 1.1 kg). Peserta penelitian ini juga mudah ditoleransi dan aman, tidak ada yang menghentikan pengobatan karena efek samping.[15]

Sebuah meta analisis untuk randomized controlled trials (RCTs) menunjukkan bahwa metformin mengurangi BMI sebanyak 1.42 kg/m2 (95% CI 0.83-2.02) pada pasien anak-anak obesitas tanpa diabetes.[16]

Pasien Psikiatri dengan Obesitas 

Pemberian pengobatan antipsikotik tipikal atau atipikal pada pasien psikiatri seringkali menyebabkan efek samping perubahan metabolik seperti peningkatan resistensi insulin, hiperglikemia, dan disfungsi metabolik[17,18]. Efek samping ini, bersama dengan peningkatan berat badan yang berlebih dapat mempengaruhi ketaatan pasien dalam mengkonsumsi obat antipsikotik. Peningkatan berat badan ditemukan pada 30% dari pasien yang mengkonsumsi olanzapine, 16% yang mengkonsumsi quetiapine, 15% yang mengkonsumsi risperidone, dan beberapa obat lainnya[18]. Metformin belum ditetapkan sebagai obat yang dapat digunakan untuk pasien nondiabetes, dan pada penelitian-penelitian berikut metformin digunakan secara ‘off-label’.

Sebuah meta analisis yang meneliti literatur dari 195 referensi menyimpulkan bahwa penggunaan metformin menyebabkan penurunan berat badan yang signifikan dibandingkan dengan pemberian plasebo pada pasien nondiabetik yang diberikan obat antipsikotik[17]. Pada kategori pasien yang mengalami peningkatan BB >10% setelah pemberian antipsikotik, terjadi penurunan berat badan 7.5% (95% CI 2.9 to 12.0) setelah pemberian metformin.

Meta analisis lainnya menemukan bahwa pemberian metformin memiliki pengaruh terhadap mengurangi berat badan atau menghindari peningkatan berat badan pada pasien dengan obat antipsikotik, terutama yang mengalami psikosis episode pertama.[18] Namun terdapat kekurangan bahwa penelitian yang dilakukan umumnya hanya bersifat jangka pendek pada populasi non-kaukasian. Terdapat pula penelitian lain yang menyatakan bahwa metformin memberikan hasil penurunan berat badan lebih dari 7%, jumlah penurunan berat badan yang signifikan secara klinis[19]. Metformin ditolerir dengan baik, dan pasien menunjukkan adherence yang baik terhadap pengobatan ini.

Kesimpulan

Metformin adalah sebuah obat antidiabetik yang memiliki pengaruh penurunan berat badan yang ringan pada pasien nondiabetik seperti pada pasien obesitas, gangguan psikiatri yang menggunakan obat antipsikotik, dan PCOS. Penelitian lebih lanjut diperlukan mengenai keamanan jangka panjang penggunaan metformin untuk indikasi ini. Perlu diingat bahwa perubahan gaya hidup dan pengobatan komorbid masih merupakan lini pertama penanganan obesitas dan obat penurun berat badan lebih digunakan sebagai obat ajuvan. Metformin adalah obat yang efektif, memiliki efek samping yang sedikit,  dan relatif murah sehingga penelitian lebih lanjut sangat diperlukan agar obat ini dapat disetujui penggunaannya untuk menurunkan berat badan pada pasien tanpa diabetes.

Referensi