Perdarahan

Insidensi perdarahan hebat bervariasi tergantung indikasi penggunaan, dosis, dan rute pemberian. Sekitar 2% pasien tromboemboli vena yang mendapat terapi unfractionated heparin (UFH) mengalami perdarahan mayor. Oleh sebab itu, agen reversal yakni protamin sulfat diberikan untuk mengatasi perdarahan hebat akibat UFH. Dosis 1 mg protamin sulfat akan membalikkan kerja 100 unit UFH.[4-7,20]

Pemberian low molecular weight heparin (LMWH) juga dapat menyebabkan perdarahan mayor dengan insidensi sekitar 1,5-1,7% pada penggunaannya sebagai profilaksis. Protamin sulfat juga merupakan agen reversal yang dapat digunakan untuk mengatasi efek samping perdarahan pada penggunaan LMWH. Pada perdarahan yang signifikan, pemberian kriopresipitat dan fresh frozen plasma dapat dilakukan.[4-7,20]

Heparin Induced Thrombocytopenia

Efek samping lain yang cukup signifikan pada pemberian UFH adalah terjadinya Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT). Terdapat dua jenis mekanisme yang mendasari terjadinya HIT, yaitu mekanisme pertama dan kedua.

Mekanisme Pertama:

Heparin berikatan dengan PF4 yang berafinitas tinggi dan menghambat adenil siklase. Hal ini akan menyebabkan penurunan kadar cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP) intraseluler, agregasi platelet minimal, dan trombositopenia. HIT tipe 1 bersifat self-limiting, terjadi pada 10-30% pasien setelah empat hari mendapat terapi heparin, dan bersifat ringan dengan jumlah trombosit jarang di bawah 100.000/uL. Oleh karena trombositopenia yang terjadi hanya ringan, pemberian heparin harus dilanjutkan dan tidak perlu mendapat terapi spesifik.[20-22]

Mekanisme Kedua:

Mekanisme kedua didasari oleh respon sistem imun biasanya bersifat lebih berat.  Mekanisme ini disebabkan oleh respon antibodi terhadap kompleks PF4 dengan heparin atau polianion lainnya. Insidensi pembentukan antibodi pada pasien yang mendapat terapi UFH adalah sekitar 8-17% dan 2-8% pada pasien yang mendapat terapi LMWH.

Trombosit banyak melepaskan PF4 pada kondisi inflamasi, pasca trauma, trauma bedah, dan neoplasma. PF4 kemudian berikatan dengan polianion di heparin atau pada permukaan bakteri sehingga terbentuklah kompleks PF4-heparin atau PF-4-polianion bakteri. Setelah teraktivasi, limfosit B akan menghasilkan antibodi IgG anti PF-4-polianion. Bagian Fc dari IgG berikatan dengan reseptor trombosit Fcγ RIIa menyebabkan aktivasi dan agregasi trombosit yang agresif.

Jumlah trombosit intravaskular kemudian akan berkurang karena banyak terpakai. Produksi mikropartikel turunan akan mempercepat pembentukan trombin. Di samping itu, antibodi juga mengaktivasi monosit yang kemudian memengaruhi sel endotel dan menginduksi faktor jaringan yang lebih banyak lagi, sehingga pasien berada dalam risiko trombosis.[21-22]

Penatalaksanaan HIT adalah dengan menghentikan pemberian UFH dan menggantinya dengan antikoagulan jenis lain seperti inhibitor thrombin langsung atau inhibitor faktor Xa seperti fondaparinux.[21-22]

Efek Samping Lain

Efek samping lain yang dapat ditimbulkan oleh pemberian heparin adalah reaksi hipersensitivitas (menggigil, demam, urtikaria, asma, rinitis), osteoporosis (pada penggunaan jangka panjang), hiperkalemia akibat supresi sintesis aldosteron, nekrosis kulit, delayed transient alopecia, priapismus, peningkatan enzim transaminase, iritasi lokal, eritema, hematoma, serta ulkus pada lokasi injeksi.[23]

Interaksi Obat

Heparin dapat berinteraksi dengan beberapa pengobatan.

Tabel 2. Interaksi Obat Heparin

Mekanisme	Obat
Meningkatkan efek antikoagulan	Inhibitor agregasi platelet, agen trombolitik, salisilat, obat antiinflamasi nonsteroid, antagonis vit K, dextran, dan protein C teraktivasi
Menurunkan fungsi antikoagulan heparin	Infus gliceril trinitrat. Pemberian heparin bersamaan dengan digitalis, tetrasiklin, nikotin, atau histamin
Meningkatkan risiko hiperkalemia	Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-Inhibitor) ataupun antagonis angiotensin II

Sumber: dr. Fredy Maringga, 2021.[8,13]

Heparin yang diberikan bersamaan dengan nitrogliserin akan menurunkan nilai activated partial thromboplastin time (aPTT) dan diikuti oleh efek rebound setelah nitrogliserin dihentikan. Oleh karena itu, penggunaan heparin bersamaan dengan nitrogliserin memerlukan pengawasan aPTT yang ketat disertai penyesuaian dosis heparin.[8,13]