Farmakologi Candesartan

Candesartan secara selektif menghambat pengikatan angiotensin II terhadap AT1 di banyak jaringan termasuk otot polos pembuluh darah dan kelenjar adrenal dengan ikatan yang erat dan disosiasi yang lambat dari reseptor serta tidak memiliki aktivitas agonis. Keadaan ini menghambat efek mediasi vasokonstriksi dan aldosteron AT1 yang disekresikan dari angiotensin II dan menghasilkan penurunan tekanan darah secara keseluruhan. Penghambatan sekresi aldosteron juga dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air sembari mengurangi ekskresi kalium. Candesartan 10.000 kali lipat lebih selektif untuk AT1 dibanding AT2.

Pada hipertensi, zat ini menyebabkan penurunan tekanan darah arteri yang berdampak pada penurunan sistemik resistensi perifer, namun tidak mempengaruhi denyut jantung, volume stroke dan curah jantung. Selain itu, candesartan juga memiliki efek hemodinamik ginjal yang baik dengan meningkatkan aliran darah ginjal dan mempertahankan atau meningkatkan laju filtrasi glomerulus sementara menurunkan resistensi pembuluh darah ginjal dan fraksi filtrasi. Candesartan mengurangi ekskresi protein urin pada pasien hipertensi dengan mikroalbuminuria atau nefropati akibat etiologi tertentu dan tidak memiliki efek buruk pada glukosa darah atau profil lipid.[1-6]

Farmakokinetik

Puncak kadar plasma diperoleh 3 sampai 4 jam setelah pemberian oral, dan waktu paruh plasma sekitar 9 jam pada individu sehat dan sedikit lebih lama pada pasien hipertensi.

Candesartan terutama diekskresi melalui mekanisme eliminasi oleh ginjal (33%) dan ekskresi empedu (67%). Pada beberapa kasus, obat ini dieleminasi secara hepatis kedalam metabolit inaktif MII (juga dikenal sebagai CV-15959).[2] Klirens plasma candesartan dipengaruhi oleh insufisiensi ginjal tetapi tidak oleh insufisiensi hati ringan sampai sedang. Candesartan cilexetil diberikan secara oral satu atau dua kali sehari untuk dosis harian 4 sampai 32 mg.[1,2]

Absorpsi

Setelah pemberian prodrug, candesartan cilexetil diubah menjadi obat aktif candesartan dengan bioavailabilitas absolut candesartan diperkirakan sebesar 15-40%. Konsentrasi serum puncak rata-rata (Cmax) tercapai 3-4 jam setelah mengkonsumsi tablet. Konsentrasi serum candesartan meningkat secara linear dengan peningkatan dosis dalam kisaran dosis terapeutik. Area di bawah kurva (area under the curve; AUC) untuk konsentrasi serum versus waktu dari candesartan tidak signifikan dipengaruhi oleh makanan. Konsentrasi puncak (Cmax) meningkat sebesar 26% dan laju penyerapan meningkat saat dikonsumsi dengan makanan. Makanan dengan kadar lemak tinggi tidak berpengaruh terhadap bioavailabilitas candesartan. Perubahan ini tidak menyebabkan efek klinis yang signifikan.[2,3]

Distribusi

Volume distribusi candesartan adalah 0,13 L/kg. Candesartan sangat terikat pada protein plasma (> 99%) dan tidak menembus sel darah merah. Pengikatan protein konstan pada konsentrasi plasma candesartan jauh di atas kisaran yang dicapai dengan dosis yang dianjurkan. Pada tikus, jika terdapat penetrasi, telah ditunjukkan bahwa candesartan melintasi sawar darah otak dengan buruk. Candesartan melewati sawar plasenta dan didistribusikan pada janin.[2,4]

Metabolisme

Sebagian kecil metabolisme candesartan di hepar (<20%) untuk membentuk metabolit yang tidak aktif terjadi oleh O-deethylation melalui sitokrom P450 2C9. Candesartan mengalami N-glukuronidasi pada cincin tetrazol oleh uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A3 (UGT1A3). Dapat pula terjadi proses O-glukuronidasi. Tujuh puluh lima persen candesartan diekskresikan sebagai dalam bentuk yang tidak berubah melalui urin dan feses.[2-5]

Eliminasi

Bila candesartan diberikan secara oral, sekitar 26% dosis dikeluarkan tanpa perubahan dalam urin. Candesartan terutama diekskresikan tidak berubah dalam urin dan kotoran (via empedu).[2]

Toksisitas

Tidak ada letalitas yang tampak pada studi toksisitas akut pada tikus dan anjing dengan dosis oral candesartan cilexetil tunggal hingga 2000 mg/kg atau pada tikus yang diberi dosis oral tunggal sampai candesartan cilexetil 2000 mg/kg dalam kombinasi dengan 1000 mg/kg hidroklorotiazida.[3]

Subpopulasi Khusus

• Geriatri dan Jenis Kelamin

  • Konsentrasi plasma candesartan lebih tinggi pada orang tua dengan Cmax sekitar 50% lebih tinggi, dan AUC 80% lebih tinggi) dibandingkan dengan subjek lebih muda yang diberikan dosis yang sama. Farmakokinetik candesartan bersifat linier pada lansia, candesartan dan metabolit inaktifnya tidak terakumulasi dalam serum. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan. Tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik candesartan antara laki-laki dan subjek wanita.[3,4]

• Insufisiensi Ginjal

  • Konsentrasi serum candesartan meningkat pada pasien hipertensi dengan insufisiensi ginjal. Setelah dosis berulang, AUC dan Cmax meningkat dua kali lipat pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <30 mL/min/1.73m²) dibandingkan pasien dengan fungsi ginjal normal. Farmakokinetik candesartan pada pasien hipertensi menjalani hemodialisis serupa dengan pasien hipertensi dengan gangguan ginjal berat. Candesartan tidak dapat dieliminasi dengan hemodialisis. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan dalam pasien dengan insufisiensi ginjal.[3,5]

• Insufisiensi Hepar

  • Farmakokinetik candesartan dibandingkan pada pasien dengan gangguan hati ringan hingga sedang pada relawan sehat yang sesuai setelah satu dosis oral 16 mg candesartan cilexetil. Peningkatan AUC untuk candesartan adalah 30% pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh A) dan 145% pada pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B). Kenaikan Cmax untuk candesartan adalah 56% pada pasien dengan gangguan hati ringan dan 73% pada pasien dengan gangguan hati sedang. Farmakokinetik setelah pemberian candesartan cilexetil belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan. Pada pasien hipertensi dengan gangguan hati sedang, pertimbangkan untuk memulai dosis awal candesartan dalam tingkatan yang lebih rendah.[3,6]