Doxycycline kontraindikasi pada penggunaan bersamaan dengan tretinoin karena dapat meningkatkan tekanan intrakranial. Selain itu, penggunaan bersamaan dengan methoxyflurane juga kontraindikasi karena dapat menyebabkan toksisitas ginjal yang fatal

Peringatan

Doxycycline memiliki efek samping perubahan warna gigi yang lebih rendah daripada tetrasiklin, namun penggunaan doxycycline pada anak usia 8 tahun tetap diwaspadai.[20] Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa perubahan warna gigi pada tetrasiklin lebih banyak dan berbeda bermakna bila dibandingkan doxycycline (p < 0.0001). Pemberian pada anak-anak di bawah usia 8 tahun dipertimbangkan risiko dan keuntungan terapeutiknya.Perubahan warna akibat hipoplasia enamel pada gigi dewasa yang reversibel pernah dilaporkan.

Pemberian jangka panjang berisiko terjadi diare yang berhubungan dengan Clostridium difficile karena terjadi gangguan flora normal pada usus.

Peningkatan fotosensitivitas dapat terjadi dengan ciri-ciri eritema pada kulit. Bila eritema kulit muncul, pemberian obat golongan tetrasiklin harus dihentikan.

Superinfeksi akibat gangguan flora normal tubuh seperti infeksi jamur dapat muncul.

Ubun-ubun menonjol pada anak-anak dan peningkatan tekanan intrakranial pada dewasa dapat terjadi dan menetap beberapa minggu setelah penghentian (kasus yang jarang) Tanda dan gejala yang dapat timbul di antaranya nyeri kepala, pandangan kabur, diplopia, penurunan visus, dan papiledema pada funduskopi.

Gangguan tumbuh kembang anak termasuk fetus dapat terjadi

Aksi anabolik dari doxycycline dapat meningkatkan ureum dan BUN (blood urea nitrogen).[4,8,10,20]