Imunoterapi pada Kanker dengan Terapi Chimeric Antigen Receptor Sel T

Oleh dr. Josephine Darmawan

Imunoterapi dengan Chimeric Antigen Receptor (CAR) Sel T dalam beberapa tahun terakhir dikembangkan dengan pesat, terutama untuk kanker yang lebih agresif Terapi ini diharapkan dapat membunuh sel kanker

Kanker merupakan salah satu penyebab kematian utama di seluruh dunia dan prevalensi kanker diprediksikan akan terus meningkat dalam beberapa tahun ke depan.[1] Penelitian dan pengetahuan tentang kanker hingga saat ini terus dikembangkan dengan pesat, terutama dalam hal penanganannya. Modalitas terapi baru, seperti terapi tertarget/targeted therapy hingga imunoterapi juga terus dikembangkan dan menunjukkan hasil yang cukup menjanjikan. Sekitar 2/3 dari seluruh pasien kanker dapat sembuh dengan kombinasi terapi yang ada. Namun demikian, kegagalan terapi juga masih banyak ditemukan, terutama pada kanker yang bersifat lebih agresif.[2,3] Sel T reseptor antigen kimerik/Chimeric Antigen Receptor (CAR) merupakan salah satu metode imunoterapi yang sedang dikembangkan secara luas saat ini. Terapi ini dinilai sangat efektif dalam membunuh sel kanker dan sudah menunjukkan hasil yang cukup menjanjikan, terutama untuk keganasan hematologik dan beberapa tumor solid.[3-5]

Sumber: S Caulton, Wikimedia commons, 2013. Sumber: S Caulton, Wikimedia commons, 2013.

Kanker merupakan proliferasi sel abnormal yang terjadi melalui beberapa proses dan perubahan, di antaranya mutasi genetik, perubahan urutan DNA. Sel kanker memiliki kemampuan untuk menghindari sistem imun tubuh, sehingga berproliferasi dengan tidak terkontrol karena adanya gangguan pada program kematian sel serta siklus sel akibat mutasi genetik yang terjadi.[6]

Kanker dan Sistem Imun

Sistem imun memiliki peranan yang penting dalam keberhasilan terapi kanker. Sistem imun yang berfungsi dengan baik akan dapat mendeteksi sel kanker sebagai sel asing yang seharusnya tidak terdapat di dalam tubuh. Sistem imun dapat mendeteksi sel kanker dengan cara mengenali antigen pada permukaan sel tersebut. Komponen dalam sistem imun yang dapat mendeteksi antigen sel kanker adalah sel yang memiliki reseptor yang tepat. Reseptor sel imun dan antigen pada permukaan sel kanker yang sesuai dapat berikatan, seperti reaksi gembok dan kunci/lock and key, sehingga reseptor sel imun tersebut akan mengirimkan sinyal pada sistem imun untuk menghancurkan sel kanker tersebut. Tanpa adanya reseptor yang tepat, maka sel kanker tidak dapat dikenali dan dihancurkan. Namun demikian, tidak semua reseptor pada sel imun dapat mendeteksi antigen pada sel kanker.[6,7] Studi akan hal ini juga masih terus dipelajari.

Imunoterapi dalam Terapi Kanker

Imunoterapi adalah suatu konsep terapi kanker baru yang memanfaatkan reaksi alami sistem imun tubuh untuk mendeteksi dan melawan sel kanker. Imunoterapi bermanfaat dalam menghentikan atau memperlambat pertumbuhan sel kanker, mencegah metastasis, dan membantu sistem imun dalam mendeteksi dan menghancurkan sel kanker. Terdapat beberapa jenis imunoterapi, yaitu antibodi monoklonal, vaksin kanker, imunoterapi non-spesifik, serta terapi sel T. Imunoterapi dilakukan dengan cara memberikan sel dari sistem imun pasien yang telah dimodifikasi. Terapi ini sedang berkembang dengan sangat pesat dan studi yang ada menunjukkan hasil yang cukup menjanjikan, terutama pada keganasan hematologik. Namun demikian, imunoterapi hanya efektif pada beberapa jenis sel kanker.[5,7]

Terapi Sel T Reseptor Antigen Kimerik

Terapi sel T merupakan salah satu jenis imunoterapi yang menjanjikan. Sel T merupakan komponen dari sistem imun yang berfungsi melawan infeksi. Terapi sel T dilakukan dengan cara mengambil sel T pasien dengan prosedur leukapheresis. Sel T yang diambil kemudian direkayasa di laboratorium agar reseptor sel T tersebut dapat mengenali antigen spesifik pada sel kanker, sehingga akan menghancurkan sel kanker secara spesifik. Sel T yang dimodifikasi ini disebut dengan sel T reseptor antigen kimerik atau chimeric antigen receptor T-cell (CAR T). Sel T yang telah dimodifikasi kemudian direinfusikan kembali ke dalam tubuh pasien dalam 2 minggu. Pasien harus mendapatkan kemoterapi sebelum reinfusi sel T CAR dilakukan. Sel T CAR yang telah direinfusi akan diperbanyak di dalam tubuh.

Efek Samping dan Komplikasi

Pasien harus diobservasi secara ketat di rumah sakit selama mendapatkan terapi ini karena efek samping yang cukup berat, seperti:

  • Anemia, trombositopenia, atau leukopenia
  • Risiko infeksi akibat supresi sumsum tulang dan khususnya akibat aplasia sel B
  • Transfusi darah akibat risiko supresi sumsum tulang
  • Perdarahan
  • Sindrom pengeluaran sitokin/cytokine release syndrome (CRS): demam, lemas, ruam, perubahan tekanan darah
  • Komplikasi neurologis: kejang, sakit kepala, delirium

Komplikasi jangka panjang seperti penyakit autoimun, gangguan jantung, gagal ginjal, dan gagal hati juga dapat terjadi.[3,4,8]

Bukti Klinis Penggunaan Terapi Reseptor Antigen Kimerik Sel T

Terapi sel T CAR yang ada saat ini telah berhasil mendeteksi dan menghancurkan sel kanker yang memiliki antigen CD19. CD19 adalah antigen pada permukaan sel limfosit B, CD19 diekspresikan secara signifikan dan beberapa jenis kanker darah, seperti leukemia limfositik kronik dan leukemia limfoblastik akut.[3,5] Studi uji klinis menunjukkan bahwa imunoterapi dengan sel T CAR yang mentargetkan CD19 (Sel T CAR CD19) memberikan keberhasilan klinis pada leukemia limfoblastik akut, limfoma non-Hodgkin, dan leukemia limfositik kronik. Uji klinis pada 51 pasien leukemia limfoblastik akut menunjukkan bahwa infus sel CAR T memberikan remisi morfologis komplit pada 41 (82%) pasien. Sekitar 69% dari pasien yang mengalami remisi morfologis komplit mencapai penyakit residual minimal. Uji klinis lain menunjukkan bahwa 45.5% yang mencapai penyakit residual minimal memiliki masa bebas leukemia/leukemia-free survival selama 18 bulan. Neurotoksisitas dan CRS cukup banyak dilaporkan. Hasil serupa juga ditemukan pada uji klinis dengan pasien limfoma non-Hodgkin dan leukemia limfositik kronik.[9]

Sel T CAR CD19 telah diproduksi secara global, tetapi belum ada di Indonesia. Terdapat 4 generasi sel T CAR yang telah dikembangkan hingga saat ini. Penanda biologis/biomarker yang telah dipelajar selain CD19 adalah Integrin Alfa V Beta 6, CAIX, CD20, CD22, CD30, CD33, CD138, HER2, FAP, CEA, dan lainnya. Namun demikian, target antigen ini belum menunjukkan hasil sebaik CD19.[3,10] Beberapa studi uji klinis lain juga meneliti kegunaan sel T CAR pada mieloma multipel dan leukemia myeloid akut.[8,10,11]

Terapi sel T CAR juga diadaptasi untuk tumor solid, sekitar 30 jenis antigen tumor solid telah dipelajari saat ini, seperti EGF pada glioblastoma, GD2 pada neuroblastoma, mesotelin dan CD3 Zeta pada mesothelioma pleura malignan. Studi pada binatang menunjukkan hasil yang menjanjikan, namun demikian belum terdapat keberhasilan klinis yang cukup menjanjikan pada tumor solid manusia. Hasil terbaik saat ini ditemukan pada sel T CAR yang mentargetkan GD2 pada neuroblastoma (remisi pada 3 dari 11 pasien) serta HER2 pada sarkoma (penyakit stabil pada 4 dari 17 pasien).[12,13]

Kesimpulan

Sel T kimerik antigen reseptor adalah salah satu jenis imunoterapi pada kanker yang sangat menjanjikan. Keberhasilan imunoterapi dengan sel T CAR telah menunjukkan keberhasilan klinis pada kanker hematologik seperti leukemia limfoblastik akut, limfoma non-Hodgkin, dan leukemia limfositik kronik dengan mentargetkan antigen CD19.

Walau demikian, terapi ini belum dapat digunakan mengingat studi yang ada masih menggunakan sampel sedikit, serta risiko efek samping dan komplikasi yang cukup serius, seperti penyakit autoimun, neurotoksisitas, dan cytokine release syndrome. Masih diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai standar yang digunakan dalam uji klinis, seperti dosis sel T CAR yang diberikan, kemoterapi yang diberikan, cara leukaferesis, serta penyeragaman pengambilan dan penyimpanan data. Antigen target pada sel kanker yang cukup efektif selain CD19 juga sulit ditemukan. Hal-hal ini merupakan kendala dalam pengembangan terapi sel T CAR. Penggunaan sel T CAR juga masih berada dalam studi uji klinis dan masih jauh dari sempurna, termasuk pada kanker hematologik. Masih perlu dilakukan studi lebih lanjut tentang penggunaan sel T CAR baik pada kanker hematologik ataupun jenis kanker lainnya.

Referensi