Efek kemoterapi pada sistem saraf bervariasi, tergantung sifat fisik dan kimia dari obat yang digunakan, serta penggunaan dalam dosis tunggal atau kumulatif. Agen kemoterapi yang paling sering menimbulkan neuropati adalah:

• Agen kemoterapi yang berbasis platinum, khususnya oxaliplatin dan cisplatin

• Taxanes seperti paclitaxel dan docetaxel

• Obat imunomodulator, seperti thalidomide dan analognya
• Obat lainnya yang lebih sedikit neurotoksik. Misalnya golongan alkaloids vinca seperti vincristine dan vinblastine, serta inhibitor proteasome seperti bortezomid[2,3]

Patomekanisme agen kemoterapi dapat merusak sistem saraf dan menyebabkan neuropati perifer bersifat multifaktorial dan agak rumit, dengan melibatkan proses stres oksidatif, kerusakan mitokondria, gangguan mikrotubulus, kerusakan selubung mielin, gangguan kanal ion, kerusakan DNA, maupun proses imunologi dan neuroinflamasi.[1,2]

Taxanes dan Alkaloid Vinca

Kemoterapi golongan taxanes dan alkaloid vinca bekerja pada mikrotubulus yang menyebabkan gangguan mikrotubulus. Taxanes membuat hiperstabilitas tubulus, sedangkan alkaloid vinca mencegah polimerisasi tubulus. Hilangnya fungsi normal dari mikrotubulus akan mengganggu transpor aksonal yang penting untuk menjaga fungsi akson.[1-3]

Agen Berbasis Platinum

Agen kemoterapi platinum mengubah struktur DNA dan menginduksi toksisitas neural utamanya melalui pengurangan ukuran nukleolus dalam sel dorsal root ganglion sensorik.

Oxaliplatin secara khusus menginduksi terjadinya akut neuropati dengan mengganggu axonal voltage-gated sodium channels.[1-3]

Agen Kemoterapi Lainnya

Bortezomib merupakan proteasome inhibitor yang bekerja mencegah laju pembelahan sel dan mempercepat apoptosis. Bagaimana bortezomid menyebabkan neuropati belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga melalui keterlibatannya dalam modulasi dan persepsi nyeri.

Thalidomide merupakan agen kemoterapi yang mekanismenya masih belum dipahami sepenuhnya saat ini. Efek pada sistem saraf diperkirakan berhubungan dengan imunomodulasi, hambatan angiogenesis, dan gangguan sitokin.[1-3]

Faktor Risiko Neuropati Perifer Terkait Kemoterapi

Dosis kumulatif dari suatu kemoterapi adalah faktor utama terjadinya chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) atau neuropati perifer terkait kemoterapi. Beberapa faktor risiko lain yang memperbesar risiko terjadinya CIPN adalah:

• Usia pasien: risiko lebih tinggi pada usia tua
• Neuropati sebelum dimulai pengobatan kemoterapi, misal pada pasien penderita neuropati diabetikum

• Riwayat merokok
• Gangguan fungsi ginjal dengan menurunnya creatinine clearance

• Paparan terhadap agen kemoterapi multipel yang bersifat neurotoksik[2,3]

Manifestasi Klinis Neuropati Perifer Terkait Kemoterapi

Gejala yang dialami pasien dengan chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) atau neuropati perifer terkait kemoterapi bervariasi, mulai dari sensasi rasa panas seperti terbakar (burning sensation) hingga kerusakan saraf perifer yang tidak dapat diperbaiki. Gejala CIPN biasanya muncul setelah beberapa lama pemakaian kemoterapi, bisa terjadi setelah beberapa minggu atau bulan setelah kemoterapi.

Tingkat keparahan gejala tergantung dosis kumulatif obat. Hal ini terkecuali kemoterapi paclitaxel dan oxaliplatin yang seringkali menyebabkan neuropati akut selama atau sesaat setelah pemberian obat.[2,3]

Gejala Sensorik

Tidak hanya gejala sensorik, gejala motorik dan otonom juga dapat terjadi walaupun lebih jarang. Gejala sensorik umumnya terjadi lebih dulu dan yang sering terkena adalah kaki dan tangan, sering disebut dengan “glove and stocking neuropathy”. Gejalanya bisa berupa mati rasa, kesemutan, sensasi sentuhan yang berubah, gangguan getar, sensasi nyeri seperti terbakar atau nyeri seperti tersengat listrik, dan juga alodinia serta hiperalgesia.

Dalam kasus yang parah, gejala dapat berkembang menjadi hilangnya persepsi sensorik dan menyebar secara proksimal ke anggota tubuh lain.[2-4]

Gejala Motorik dan Otonom

Gejala motorik yang dapat terjadi bisa berupa kelemahan distal, gangguan gaya berjalan, dan gangguan keseimbangan. Gejala otonom yang bisa terjadi berupa hipotensi ortostatik, konstipasi, dan gangguan seksual atau saluran kemih. Gejala motorik dan otonom ini lebih jarang terjadi daripada gejala sensorik.[2,3]

Perkembangan Gejala Menjadi Kronik

CIPN dapat terjadi sampai beberapa tahun setelah pengobatan kemoterapi selesai, terutama pada agen antikanker yang menggunakan platinum. Ketika nyeri berproses menjadi kronis, kemungkinan keluhan menjadi menetap akan lebih besar.

Pasien dengan gejala kronis berupa gangguan gaya berjalan memiliki risiko jatuh yang lebih tinggi dan kesulitan untuk dapat bekerja kembali. Beberapa juga melaporkan kesulitan merasakan benda-benda kecil dan juga kesulitan mengancingkan pakaian yang mengganggu kehidupan sehari-hari.[2-4]

Pemeriksaan Diagnostik Neuropati Perifer Terkait Kemoterapi

Secara klinis, belum ada standar dalam penilaian CIPN. Pemeriksaan elektrodiagnostik neurofisiologi seperti nerve conduction studies (NCS) dan Quantitative Sensory Testing (QST) dipertimbangkan sebagai standar referensi untuk penilaian fungsional dari keluhan parestesia, mati rasa, dan kelemahan motorik pada penderita CIPN. Namun, metode ini cukup mahal dan menghabiskan waktu sehingga penggunaanya terbatas.[4,5]

Pemeriksaan Objektif

Secara garis besar, teknik penilaian dapat dibagi menjadi pemeriksaan objektif dan subjektif. Penilaian objektif yang digunakan adalah metode NCS dan QST. Pemeriksaan NCS membantu menbedakan antara kelainan demielinasi dengan aksonopati yang berguna dalam menentukan CIPN, karena hampir semua kelainan CIPN bersifat aksonopati.

Pemeriksaan NCS menunjukkan penurunan amplitudo potensial aksi saraf sensorik (sensory nerve action potentials/SNAPs) dan amplitudo potensial aksi otot (compound muscle action potentials/CAMPs) dengan kecepatan konduksi yang hampir tidak berubah pada CIPN. Berbeda dengan penyakit dimielinasi yang mana kecepatan konduksi sarafnya ikut terganggu.

Walaupun pemeriksaan ini mudah dilakukan, tapi NCS memiliki kekurangan, yaitu hanya bisa menilai serabut mielin diameter besar (large myelinated fibers). Untuk penilaian serabut mielin diameter kecil dapat digunakan pemeriksaan QST yang dapat membantu mengevaluasi rasa nyeri dan suhu.[1,4,5]

Pemeriksaan Subjektif

Untuk penilaian subjektif, dapat digunakan  National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) yang menggunakan skala 1-5 untuk menilai efek samping berdasarkan tingkat keparahan gejalanya.[1]

Tabel 1. Common Terminology Criteria For Adverse Events Version 4.03

Efek samping	Grade 1	Grade 2	Grade 3	Grade 4	Grade 5
Dysesthesia	Perubahan sensorik ringan	Perubahan sensorik sedang; mengganggu aktivitas harian instrumental	Perubahan sensorik berat; mengganggu aktivitas harian yang berkaitan dengan rawat diri	-	-
Paresthesia	Gejala ringan	Gejala sedang; mengganggu aktivitas harian instrumental	Gejala berat; mengganggu aktivitas harian yang berkaitan dengan rawat diri	-	-
Neuropati perifer sensorik	Asimtomatik; hilangnya refleks tendon dalam atau paresthesia	Gejala sedang; mengganggu aktivitas harian instrumental	Gejala berat; mengganggu aktivitas harian yang berkaitan dengan rawat diri	Mengancam jiwa; memerlukan intervensi segera	Kematian
Neuropati perifer motorik	Asimtomatik; hanya memerlukan observasi klinis atau diagnostik; tidak perlu intervensi	Gejala sedang; mengganggu aktivitas harian instrumental	Gejala berat; mengganggu aktivitas harian yang berkaitan dengan rawat diri	Mengancam jiwa; memerlukan intervensi segera	Kematian

Sumber: Weickhardt A, et al. Journal of Oncology. 2011.[6]

Pemeriksaan lain yang menggabungkan penilaian objektif dan subjektif adalah Total Neuropathy Score (TNS). Penilaian ini menggabungkan tingkat keparahan yang dinilai oleh dokter dan pengukuran NCS nya. Namun TNS ini penilaiannya memakan waktu dan membutuhkan alat untuk pemeriksaan NCS, sehingga penggunaannya terbatas. Skor 0 menunjukkan tidak ada neuropati perifer, skor 1-9 menunjukkan neuropati perifer ringan, skor 10-19 menunjukkan neuropati perifer sedang, dan skor >20 menunjukkan neuropati perifer berat.[7]

Tabel 2. Total Neuropathy Score

Parameter	Score
	0	1	2	3	4
Gejala Sensorik	Tidak ada	Gejala terbatas pada jari tangan atau kaki	Gejala menyebar hingga pergelangan tangan atau kaki	Gejala menyebar hingga ke siku atau lutut	Gejala melebihi siku atau lutut, atau menyebabkan disabilitas fungsional
Gejala Motorik	Tidak ada	Keterbatasan ringan	Keterbatasan sedang	Membutuhkan bantuan	Paralisis
Banyaknya Gejala Otonom	Tidak ada	Satu	Dua	Tiga	Empat atau lima
Pin sensibility	Normal	Menurun pada jari tangan atau kaki	Menurun hingga pergelangan tangan atau kaki	Menurun hingga ke siku atau lutut	Menurun melebihi siku atau lutut
Vibration sensibility	Normal	Menurun pada jari tangan atau kaki	Menurun hingga pergelangan tangan atau kaki	Menurun hingga ke siku atau lutut	Menurun melebihi siku atau lutut
Kekuatan	Normal	Kelemahan ringan	Kelemahan sedang	Kelemahan berat	Paralisis
Refleks tendon	Normal	Penurunan refleks pergelangan kaki	Hilangnya refleks pergelangan kaki	Hilangnya refleks pergelangan kaki, dan penurunan refleks lainnya	Semua refleks tendon hilang
Vibration sensibility (QST vibration)	Normal hingga 125% ULN	126–150% ULN	151–200% ULN	201–300%  ULN	>300% ULN
Sural amplitude	Normal atau menurun hingga <5% LLN	76–95% LLN	51–75% LLN	26–50% LLN	0–25% LLN
Peroneal amplitude	Normal atau menurun hingga <5%  LLN	76–95%  LLN	51–75% LLN	26–50% LLN	0–25% LLN

QST: quantitative sensory testing; ULN: upper limit of normal; LLN: lower limit of normal. Sumber: Grammatico S, et al. Blood Lymphat Cancer. 2016.[7]

Strategi Pengobatan Neuropati Perifer Terkait Kemoterapi

Masih belum banyak penelitian yang berhasil menemukan bagaimana mengobati CIPN dan belum ada standar baku untuk penilaian CIPN. Pasien diminta segera melaporkan jika mengalami tanda-tanda neuropati di awal kemoterapi, terutama pada pasien-pasien yang memiliki faktor risiko.

Pemeriksaan neurofisiologi dapat dilakukan di awal pada pasien-pasien yang menerima agen kemoterapi yang berpotensi neurotoksik dan dapat diulangi ketika keluhan neuropati muncul untuk evaluasi. Jika muncul keluhan neuropati yang berat, dosis obat kemoterapi dapat dikurangi atau dikombinasikan dengan agen kemoterapi yang lebih tidak neurotoksik.[2]

Farmakoterapi

American Society of Clinical Oncology (ASCO) memberikan rekomendasi sedang untuk duloxetine sebagai pengobatan CIPN. Uji klinis menyebutkan bahwa duloxetine dapat mengurangi rasa sakit, rasa kebas, dan keluhan kesemutan yang dirasakan pasien, tapi dalam derajat sedang.

Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) dapat mengurangi gejala nyeri dan gejala inflamasi, namun studi penggunaan OAINS pada CIPN masih terbatas. Di sisi lain, walaupun trisiklik antidepresan bermanfaat dalam mengurangi nyeri neuropatik, studi saat ini menemukan bahwa obat tersebut kurang efektif dalam mengatasi CIPN dan insidensi efek samping tinggi.[1,2,5]

Terapi Non-farmakologi

Beberapa penelitian meta analisis mengenai terapi non-farmakologi, seperti akupuntur, pemijatan, dan foot bath, telah melaporkan bahwa terjadi perbaikan pada gejala CIPN. Akupuntur telah dilaporkan menghasilkan pengurangan nyeri yang signifikan, tetapi studi yang ada masih saling bertentangan dengan sebagian tidak menunjukkan manfaat.[1]

Terapi Profilaksis

Saat ini belum ada terapi pencegahan CIPN. Sejumlah uji coba telah dilakukan dengan menargetkan berbagai mekanisme, namun belum ada yang memberikan hasil memuaskan. Beberapa obat yang sudah diteliti adalah Acetyl-L-carnitine (ALC), amifostine, N-acetylcysteine, amitriptyline, nimodipine, dan glutathione. Namun, acetyl-L-carnitine sangat tidak disarankan karena dari penelitian menunjukkan memperburuk kondisi neuropati yang dialami pasien.[2,3]

Kesimpulan

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) atau neuropati perifer terkait kemoterapi merupakan efek samping yang sering dialami pasien yang mendapat kemoterapi, termasuk cisplatin dan oxaliplatin. Gejala sensorik, seperti rasa seperti terbakar, merupakan yang paling banyak dialami pasien. Namun, gejala motorik dan otonom juga bisa timbul.

Saat ini belum ada panduan diagnostik dan terapi untuk mengatasi CIPN. Beberapa studi menunjukkan manfaat pemberian duloxetine dan akupuntur, tetapi data lebih lanjut masih diperlukan untuk membuat pedoman klinis yang baku.