Latar Belakang: Fibrosis intersisial difus dikaitkan dengan luaran buruk pada penyakit jantung hipertensi dan diduga bersifat reversibel. Sacubitril/valsartan diharapkan dapat menawarkan efek antifibrotik yang lebih besar dibandingkan valsartan saja.

Metode: Sebanyak 78 pasien dengan hipertensi esensial dan hipertrofi ventrikel kiri (LVH) diacak dengan rasio 1:1 untuk menerima sacubitril/valsartan atau valsartan selama 52 minggu. Luaran primer adalah perubahan volume intersisial, yang dinilai menggunakan cardiac magnetic resonance (CMR).

Hasil: Meskipun tekanan darah sistolik 24 jam pada minggu ke-52 serupa (125 ± 11 vs. 126 ± 11 mmHg; P = 0,762), sacubitril/valsartan menghasilkan penurunan absolut volume intersisial yang lebih besar dibandingkan dengan valsartan saja (−5,2 ± 5,4 vs. −2,5 ± 3,1 mL; P = 0,006).

Luaran sekunder menunjukkan perbedaan signifikan yang mendukung sacubitril/valsartan dalam hal massa ventrikel kiri, volume atrium kiri, perkiraan tekanan pengisian ventrikel kiri, dan peningkatan biomarker sirkulasi jantung (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide dan high-sensitivity troponin T). Penanda lain dari volume, fungsi, dan mekanisme jantung serupa antara kedua kelompok perlakuan.

Kesimpulan: Hasil penelitian menunjukkan potensi manfaat miokardium dari sacubitril/valsartan selain kendali tekanan darah, meskipun penelitian yang lebih besar diperlukan untuk mengonfirmasi relevansi klinisnya.

Ulasan Alomedika

Pada penyakit jantung hipertensi, hipertrofi ventrikel kiri (LVH) terjadi sebagai respons terhadap stres hemodinamik dan neurohormonal yang dipicu oleh paparan berkepanjangan terhadap peningkatan tekanan darah. Patofisiologinya disertai dengan peningkatan volume ekstraseluler (ECV) akibat akumulasi komponen matriks ekstraseluler dan deposisi kolagen di seluruh miokardium yang dikenal dengan fibrosis intersisial difus.

Jenis fibrosis ini biasanya berkembang secara bertahap dan awalnya bersifat reversibel. Sacubitril/valsartan diduga lebih unggul dibandingkan monoterapi angiotensin receptor blocker (ARB) konvensional dalam menurunkan tekanan darah dan memperbaiki luaran pada pasien dengan gagal jantung dan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (HFrEF).

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian REVERSE-LVH merupakan uji klinis fase 2 dengan desain prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE) yang dilakukan di National Heart Centre Singapore.

Partisipan:

Partisipan direkrut antara Juni 2019 hingga Juni 2023 dari kohort REMODEL dan mencakup orang dewasa ≥21 tahun dengan hipertensi esensial dan hipertrofi ventrikel kiri (LVH) yang didiagnosis menggunakan cardiac magnetic resonance (CMR).

Hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik ≥140 mmHg atau diastolik ≥90 mmHg serta sedang menggunakan minimal satu obat antihipertensi. Kriteria eksklusi meliputi hipertensi sekunder, kardiomiopati herediter, atrial fibrilasi, riwayat komplikasi kardiovaskular (infark miokard, gagal jantung, atau stroke), intoleransi terhadap ARB, kontraindikasi CMR, penyakit ginjal kronis stadium IV–V, penyakit dengan harapan hidup <3 tahun, serta kehamilan atau menyusui.

Intervensi:

Peserta yang memenuhi kriteria diacak 1:1 untuk menerima sacubitril/valsartan atau valsartan saja selama 52 minggu. Sacubitril/valsartan diberikan mulai 50–100 mg dua kali sehari dan dititrasi hingga maksimal 200 mg dua kali sehari, sedangkan valsartan dimulai 80–160 mg sekali sehari hingga maksimal 320 mg per hari.

Target tekanan darah sistolik <140 mmHg. Obat antihipertensi non-RAAS dapat ditambahkan bila diperlukan. Peserta yang sebelumnya menggunakan ACEI/ARB menjalani masa washout 2 minggu sebelum memulai terapi studi.

Parameter Luaran:

Luaran primer adalah perubahan absolut volume intersisial miokard dari baseline hingga 52 minggu yang diukur dengan CMR sebagai indikator fibrosis miokard difus. Luaran sekunder mencakup berbagai parameter remodeling jantung yang dinilai dengan CMR, seperti morfologi dan fungsi ventrikel kiri, strain miokard, tekanan pengisian ventrikel, volume atrium kiri, serta biomarker jantung seperti NT-proBNP dan high-sensitivity troponin T (hs-troponin T).

Ulasan Hasil Penelitian

Sebanyak 78 pasien berhasil diacak menjadi dua kelompok yang sama besar, yakni 39 menerima sacubitril/valsartan dan 39 menerima valsartan selama 52 minggu.

Luaran Primer:

Luaran primer berupa perubahan volume intersisial miokard menunjukkan bahwa sacubitril/valsartan menghasilkan regresi fibrosis miokard yang lebih besar dibandingkan valsartan (−5,2 ± 5,4 mL vs −2,5 ± 3,1 mL), dengan perbedaan antar kelompok −2,8 mL (95% CI −4,8 hingga −0,8; P = 0,006). Hal ini setara dengan penurunan 18% pada kelompok sacubitril/valsartan dibandingkan 8,9% pada kelompok valsartan, dan tetap signifikan setelah penyesuaian kovariat.

Analisis subkelompok menunjukkan efek yang lebih besar pada pasien dengan tekanan darah sistolik 24 jam >135 mmHg (P interaksi = 0,016), sedangkan faktor lain seperti usia, jenis kelamin, atau fraksi ejeksi tidak menunjukkan perbedaan efek yang signifikan.

Luaran Sekunder:

Pada luaran sekunder, sacubitril/valsartan juga menunjukkan perbaikan remodeling jantung yang lebih besar dibanding valsartan, termasuk:

• Penurunan massa ventrikel kiri (−21,9 vs −11,0 g; P = 0,014)
• Volume miosit (−16,0 vs −8,0 mL; P = 0,019)
• Volume atrium kiri (−18,3 vs −8,6 mL; P = 0,006)
• Tekanan pengisian ventrikel kiri (−1,8 vs −0,9 mmHg; P = 0,003).

Selain itu, biomarker jantung menurun secara signifikan dengan sacubitril/valsartan dibanding valsartan, yaitu NT-proBNP (ETR 0,72; P = 0,006) dan hs-troponin T (ETR 0,83; P = 0,005). Namun, tidak terdapat perbedaan signifikan pada sebagian besar parameter fungsi sistolik, volume jantung, atau kontrol tekanan darah antara kedua kelompok. Kedua terapi ditoleransi dengan baik tanpa kejadian kardiovaskular mayor selama studi.

Kelebihan Penelitian

Salah satu kekuatan utama penelitian ini adalah desain uji klinis prospektif acak dengan pendekatan PROBE (prospective randomized open-label blinded endpoint) yang meningkatkan validitas internal melalui randomisasi serta penilaian luaran yang dibutakan.

Lebih lanjut, penilaian remodeling miokard menggunakan CMR dengan teknik T1-mapping memberikan pengukuran kuantitatif terhadap fibrosis miokard difus melalui perhitungan extracellular volume (ECV) dan volume intersisial, yang telah divalidasi terhadap histologi dan memiliki nilai prognostik.

Selain itu, karakteristik awal antar kelompok seimbang dan kepatuhan terhadap protokol terapi  dilaporkan 97%, sehingga memperkuat interpretasi bahwa perbedaan remodeling miokard yang ditemukan kemungkinan berkaitan dengan efek farmakologi sacubitril/valsartan.

Limitasi Penelitian

Keterbatasan utama studi ini adalah ukuran sampel relatif kecil (78 peserta) dan merupakan uji fase 2 di satu pusat layanan kesehatan, sehingga membatasi kekuatan statistik serta generalisasi hasil ke populasi yang lebih luas.

Desain open-label juga berpotensi menimbulkan bias performa meskipun penilai luaran dibutakan. Selain itu, luaran primer dan sekunder terutama berupa parameter berbasis pencitraan dan biomarker, bukan luaran klinis seperti mortalitas atau kejadian kardiovaskular mayor, sehingga implikasi klinis jangka panjang masih perlu dikonfirmasi.

Lebih lanjut, populasi penelitian mengecualikan pasien dengan penyakit kardiovaskular yang sudah ada, sehingga temuan ini mungkin tidak sepenuhnya berlaku pada populasi hipertensi dengan komorbiditas kardiovaskular yang lebih kompleks.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Temuan studi ini menunjukkan bahwa sacubitril/valsartan dapat menghasilkan regresi fibrosis miokard dan perbaikan remodeling jantung yang lebih besar dibandingkan valsartan saja pada pasien hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri.

Secara klinis, ini mengindikasikan bahwa sacubitril/valsartan tidak hanya menurunkan tekanan darah tetapi juga berpotensi memperbaiki perubahan struktural jantung yang berhubungan dengan perkembangan gagal jantung di masa depan. Namun, karena studi ini memiliki jumlah sampel kecil dan menggunakan surrogate endpoint, bukti yang dihasilkan masih bersifat awal dan belum cukup kuat untuk mengubah praktik klinis.