Pada kondisi tertentu, feritin intraseluler dan ekstraseluler dengan saturasi besi tinggi dapat ditemukan pada lapisan superfisial sinovium pasien hemartrosis dengan hemofilia. Secara in vitro, feritin dengan saturasi besi tinggi akan meningkatkan peroksidasi membran lipid dan menstimulasi pelepasan enzim hidrolitik seperti cathepsin D, yang berhubungan dengan kerusakan jaringan.

Selain itu, hemoglobin dapat meningkatkan produksi dan sekresi plasminogen activator, matrix metalloproteinase (MMP)-2 dan MMP-9, serta menstimulasi ekspresi A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs (ADAMTS)-5 dan ADAMTS-9 pada sinoviosit. Enzim-enzim proteolitik tersebut menjadi mediator utama dalam degenerasi kartilago.[2,3]

Vaskularisasi Sinovium yang Diinduksi oleh Hemartrosis

Hiperplasia sinovium dan pertumbuhan pannus yang diinduksi oleh hemartrosis menyebabkan peningkatan kebutuhan oksigen dan mengakibatkan hipoksia sinovial. Kondisi ini mengaktivasi hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), yang selanjutnya meningkatkan produksi vascular endothelial growth factor (VEGF) untuk menstimulasi angiogenesis. Peningkatan vaskularisasi ini terlihat pada sinovitis hemofilik, yang merupakan karakteristik hemartrosis berulang.

Pasien dengan sinovitis hemofilik menunjukkan peningkatan kadar VEGF baik pada jaringan sinovium maupun darah perifer, disertai peningkatan mediator proangiogenik lain seperti MMP-9, stromal cell-derived factor-1 (SDF-1), dan HIF-1α. VEGF terlokalisir pada sel Cluster of Differentiation (CD) 68-positif (monosit/makrofag), yang menunjukkan peran faktor proangiogenik dalam merekrut serta menginfiltrasi sel-sel tersebut ke dalam jaringan sinovium.

Faktor-faktor proangiogenik tersebut diduga berkontribusi terhadap proses inflamasi sinovial, di mana peningkatan kadar VEGF serum berkorelasi langsung dengan peningkatan aktivitas penyakit.[2,3]

Sitokin yang Diinduksi oleh Hemartrosis

Pada hemartrosis, peningkatan kadar sitokin inflamasi juga ditemukan pada cairan sinovial sendi yang mengalami cedera akut maupun degeneratif. Studi menunjukkan bahwa terjadi peningkatan kadar IL-1β, IL-6, IL-8, dan TNF-α pada cairan sinovial lutut yang mengalami hemartrosis akut dibandingkan lutut sehat. Sitokin inflamasi tersebut berperan dalam regulasi jalur haptoglobin-CD163-heme oxygenase (HO)-1, yaitu mekanisme pertahanan utama terhadap toksisitas hemoglobin/heme selama hemolisis.

HO-1 sangat mudah diinduksi oleh IL-1α, TNF-α, dan nitric oxide (NO), serta diekspresikan oleh berbagai jenis sel termasuk makrofag, kondrosit, dan sel meniskus.  Dalam jalur haptoglobin-CD163-heme oxygenase (HO)-1, hemoglobin berikatan dengan haptoglobin, dan kompleks tersebut diambil oleh makrofag melalui reseptor CD163.

Kompleks ini diuraikan secara lisosomal, dan HO-1 mengkatalisis konversi heme menjadi karbon monoksida, biliverdin, dan besi Fe²⁺. Haptoglobin merupakan faktor pembatas laju dalam jalur ini, sementara IL-1 dan IL-6 meningkatkan ekspresinya. IL-6 meningkatkan ekspresi CD163, sedangkan interferon-γ (IFN-γ) dan TNF-α menurunkannya.

CD163 juga memfasilitasi pengambilan hemoglobin bebas, yang akan menstimulasi sekresi IL-6 dan IL-10. IL-1 dan TNF-α menyebabkan peningkatan produksi NO, inhibisi sintesis proteoglikan, serta peningkatan ekspresi MMP, yang berujung pada degenerasi kartilago artikular dan meniskus. Kedua sitokin ini juga menurunkan kekuatan geser integratif pada perbaikan meniskus.[2,3]

Kerusakan Kartilago yang Diinduksi oleh Hemartrosis

Studi menunjukkan bahwa paparan akut jangka pendek darah (whole blood) terhadap jaringan kartilago setelah cedera sendi atau perdarahan intraartikular, menyebabkan peningkatan dan perpanjangan turnover matriks kartilago, inhibisi sintesis glikosaminoglikan, peningkatan kadar protein IL-1β dan TNF-α, serta peningkatan apoptosis kondrosit.

Keseluruhan proses tersebut berperan dalam disrupsi integritas matriks kartilago dan mengaktivasi jalur-jalur yang berperan dalam perkembangan post-traumatic osteoarthritis (PTOA).[2,3]

Lipohemartrosis

Bentuk khusus hemartrosis, yaitu lipohemartrosis, berkembang akibat kebocoran lemak sumsum tulang ke dalam cairan sinovial. Keadaan ini umumnya merupakan konsekuensi dari fraktur intrakapsular atau cedera jaringan lunak intraartikular yang luas, sehingga memungkinkan kontaminasi lemak medula ke dalam ruang sendi.[1,4]