Patofisiologi hipertensi pulmonal diawali dengan adanya pelebaran arteri pulmonalis distal. Pelebaran ini melibatkan lapisan intima, media, dan adventitia yang disebabkan oleh hipertrofi, fibrosis, pleksogenik, dan inflamasi vaskular akibat remodeling tanpa adanya keterlibatan arteri lain secara sistemik. Selain disfungsi endotel dan pertumbuhan otot polos arteri pulmonalis yang abnormal, terjadi perubahan patogenik pada struktur dan fungsi jaringan pericyte, miofibroblas, serta fibroblas lapisan adventitia.

Akumulasi spesies oksigen reaktif intravaskular, pergeseran bioenergetik mitokondria menjadi glikolisis, aktivitas signaling hypoxia-inducible factor 1a yang berlebihan, dan modifikasi epigenetik yang maladaptif yang mendorong kerusakan DNA juga berkontribusi kepada proliferasi yang tak terkontrol dan resisten terhadap apoptosis dan atau diferensiasi abnormal dari sel-sel vaskular pulmonal. Pada akhirnya, proliferasi sel vaskular berlanjut tanpa terkendali dan menyebabkan obliterasi lumen pembuluh darah dan kelainan reaktivitas vaskular pulmonal. [2,5] Hipertensi pulmonal menyebabkan peningkatan tekanan pengisian jantung yang memicu terjadinya cor pulmonale.