Sildenafil sebagai Terapi Hipertensi Pulmonar pada Neonatus

Oleh dr. Immanuel Natanael Tarigan

Pada awal pertengahan 2002, terdapat sebuah laporan kasus mengenai penggunaan sildenafil untuk penanganan “blue babies”.[1] Hal ini menjadi perhatian tentang bagaimana manfaat pemberian sildenafil pada kasus neonatus dengan hipertensi pulmonar.

Sumber: Tim Reckmann, Wikimedia commons, 2013. Sumber: Tim Reckmann, Wikimedia commons, 2013.

Sildenafil sitrat adalah inhibitor fosfodiesterase tipe 5 (PDE-5) poten. Sildenafil lebih dahulu dikenal sebagai terapi untuk disfungsi ereksi. Fosfodiesterase tipe 5 tidak hanya ditemukan di jantung dan penis, namun juga di paru dan sistem vaskular. Pada awal tahun 2000, sildenafil banyak digunakan sebagai terapi hipertensi arteri pulmonal. Pemakaian sildenafil untuk indikasi terapi hipertensi arteri pulmonal baru disetujui FDA pada tahun 2005.[2]

Dalam studi terhadap hewan coba yang diinduksi mengalami hipertensi pulmonal, pemberian sildenafil jangka panjang mencegah perburukan gejala dan memperbaiki kondisi hipertensi pulmonal dengan mekanisme vasodilatasi, inhibisi remodeling pembuluh darah pulmonal, dan mencegah hipertrofi ventrikel kanan. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa pemberian sildenafil menghambat pertumbuhan prolifrasi sel otot polos paru melalui peningkatan produksi cGMP. Selain itu, kemampuan penghambatan proliferasi sel otot polos paru juga terjadi melalui bone morphogenic protein 4 (BMP4). Selain itu, bersama simvastatin, sildenafil sitrat meningkatkan sinyal reseptor II BMP pada tikus dengan hipertensi pulmonal yang diinduksi monokotalin. Monokotalin adalah salah satu sinyal yang ditemukan berkurang pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal.[2]

Hipertensi arteri pulmonal adalah naiknya tekanan di dalam pembuluh arteri paru akibat terhambatnya aliran darah yang melalui paru.[3] Pada hipertensi arteri pulmonal terjadi gangguan jalur nitrit oksida. Nitrit oksida adalah gas lifofilik yang memegang peran dalam memodulasi reaktivitas vaskular dengan mekanisme berdifusi ke sel otot vascular yang berdekatan. Nitrit oksida bekerja pada soluble guanylate cyclase (sGC) dengan cara berikatan dengan grup heme dari sGC. Akibatnya terjadi konversi guanosin trifosfat menjadi cGMP yang dikatalis oleh sGC. Konversi ini yang menyebabkan vasodilatasi. CGMP dipecah menjdi PDE-5 menjadi GMP tidak aktif sehinga menghentikan vasodilatasi.[2]

Pada hipertensi arteri pulmonal, terjadi gangguan jalur nitrit oksida oleh upregulasi PDE-5 pada pembuluh darah paru dan menurunkan kadar cGMP. PDE menonaktifkan siklik adenosis monofosfat dan CGMP. PDE-3, 4 dan 5 adalah enzim utama yang dapat ditemukan di pada sel kontraktif pembuluh darah arteri pulmonal. PDE-5 berperan pada penghancuran cGMP dan menyebabkan penurunan kemampuan vasodilatasi pembuluh darah dan meningkatan proliferasi sel.[2]

Rasionalisasi Penggunaan Sildenafil untuk Hipertensi Pulmonal Neonatus

Sebuah meta analisis dilakukan pada tahun 2011 mendapatkan 3 studi yang meneliti kegunaan sildenafil pada hipertensi pulmonal pada neonatus.[4] Studi tersebut mendapatkan tidak adanya perbedaan tekanan arteri pulmonal sebelum dan pasca pemberian sildenafil. Selain itu, studi ini juga menemukan bahwa terdapat perbedaan bermakna akan kebutuhan oksigen 12 jam pasca pemberian sildenafil (p<0,03). Dibandingkan dengan kelompok plasebo, perbedaan yang lebih signifikan didapatkan pada analisis kebutuhan oksigen 24 dan 36 jam pasca pemberian terapi sildenafil (p<0,03). Perbandingan tekanan oksigen pada kelompok yang mendapat sildenafil sebelum terapai adalah 8,06 (95% CI 1,58-14,54 mmHg), tekanan oksigen pasca pemberian dosis pertama 11,09 (95% CI 1,65-20,52 mmHg), setelah 6-7 jam pasca pemberian sildenafil 14,28 (95% CI 5,18-23,37 mmHg) dan setelah 24-25 jam 15,28 (95% CI 6,44-24,12 mmHg). Perbedaan tekanan oksigen pada kedua kelompok lebih jelas terlihat 24 jam pasca pemberian sildenafil. Hal lain yang mendapat perhatian dalam studi ini adalah penurunan kebutuhan oksigenasi. Pada studi ini ditemukan bahwa terdapat perbedaan signifikan penurunan indeks kebutuhan oksigenasi pasca pemberian sildenafil setelah 6-7 jam yakni -20 (95% CI -26 hingga -14). Perbedaan yang signifikan tetap terlihat 24 dan 30 jam pasca pemberian terapi. Perbedaan penurunan indeks kebutuhan oksigenisasi juga tetapi terlihat dalam 36 dan 73 pasca terapi.

Pada meta analisis ini, didapatkan bahwa satu studi melaporkan tidak ada perbedaan rerata tekanan darah arterial sebelum dan sesudah pemberian sildenafil. Namun, penelitian lain melaporkan terdapat perbedaan bermakna pada kelompok yang mendapatkan terapi sildenafil pada akhir terapi (perbedaan tekanan 22,7, 95% CI 1,23-44,17 mmHg). Ketiga studi yang ikut dalam meta analisis ini menemukan bahwa tidak ada penurunan kematian bermakna pada all-cause mortality dalam 28 hari pertama pasca pemberian sildenafil.[4]

Pembuktian efektivitas sildenafil juga didapatkan melalui studi uji klinis yang dilakukan di Kanada dengan subjek 25 orang pasien anak dengan hipertensi arteri pulmonal berusia di bawah 5 tahun. Pada penelitian tersebut didapatkan bahwa dosis rerata pemberian sildenafil pada bayi adalah 0,7 mg/kgBB (0,5-2,25 mg/kgBB) sebanyak 4 kali sehari. Rerata durasi terapi pada pasien untuk mendapatkan tekanan arteri pulmonar menurun hingga mendekati normal adalah 34 hari. Ditemukan juga bahwa terdapat penurunan signifikan rasio rerata tekanan sistolik ventrikel kanan dengan tekanan darah sistemik dengan pemberian sildenafil (rasio tekanan 1 (0,5-1,4) sebelum terapi menjadi 0,5 (0,3-1,3) setelah terapi, p=0,0002). Pada analisis terhadap 10 subjek penelitian yang menjalani kareterisasi jantung sebelum pemberian sildenafil didapatkan hasil rerata indeks resistensi paru adalah 1,29 (7,1-23) Wood units meter square. Lima dari 10 subjek penelitian tersebut menjalani kateterisasi jantung 6 bulan pasca terapi sildenafil didapatkan bahwa terjadi penurunan bermakna indek resistensi paru (indek resistensi paru sebelum terapi 10 (7,1-13,6) Wood units meter square turun menjadi 5,8 (2,7-15,6) Wood units meter square, p=0,04).[5]

Pada penelitian ini dilaporkan terdapat 9 kasus kematian. Semua kasus kematian, tidak ada yang berhubungan dengan pemberian sildenafil. Delapan dari 9 kasus kematian terjadi selama pemberian terapi sildenafil.  Tidak ada efek samping pemberian sildenafil yang dilaporkan orang tua.  Tidak ada perubahan pada serum kreatinin, ureum, enzim transaminase dan thrombosis sebelum dan sesudah terapi sildenafil (p=0,08).[5]

Penelitian ini juga melakukan analisis khusus pada 26 subjek penelitian yang mendapatkan terapi sildenafil pada pasien pasca resusitasi dengan inhalasi nitrit oksida. Pasien tersebut tediagnosis dengan rebound hipertensi arteri pulmonal yang tidak membaik dengan terapi inhalasi nitrit oksida. Pemberian sildenafil pada pasien ini sama dengan pemberian sildenafil pada kelompok lain. Didapatkan perubahan rasio rerata tekanan sistolik ventrikel kanan dengan tekanan darah sistemik sildenafil (rasio tekanan 1 (0,8-1,4) sebelum terapi menjadi 0,4 (0,3-0,8) setelah terapi, p=0,006).[5]

Rasionalisasi Penggunaan Sildenafil dibanding Inhibitor PDE-5 Lainnya

Penggunaan sildenafil sebagai terapi untuk hipertensi arteri pulmonal didasarkan pada tingginya ekspresi PDE-5 pada jaringan ikat longgar pembuluh darah paru. Hal ini menyebabkan 3 obat inhibitor PDE-5 selektif diteliti manfaatnya pada hipertensi arteri pulmonal. Indikasi penggunan sildenafil diterima sebagai terapi hipertensi arteri pulmonal baru diterima oleh FDA tahun 2005 dan EMA tahun 2009.[6]

Selain sildenafil, tadalafil adalah inhibitor PDE-5 yang banyak diteliti. Kedua jenis obat ini memiliki struktur kimia yang berbeda dan proses farmakokinetik yang berbeda. Sildenafil memiliki waktu paruh yang lebih singkat dibanding tadafil yakni 4 jam berbanding 17,5 jam sehingga sildenafil perlu diberikan 4 kali sehari sedangkan tadafil hanya 1 kali sehari. Kedua obat ini dimetabolisme di hati oleh enzim sitokrom 3A4. Tadafil membentuk metabolit yang tidak berperan dalam aktifitas farmakologinya, berbeda dengan sildenafil. Tadafil memiliki efektifitas yang lebih sensitif pada aktivitas PDE-5 sedangkan keduanya memiliki spesifisitas yang sama isoenzim PDE-5 dibanding PDE-1, PDE-4 da PDE-6. Dalam penggunaan klinisnya, baik sildenafil dan tadafil memiliki efek yang sama yakni vasodilatasi yang dapat diamati dalam 60 dan 75-90 menit pasca pemberian obat.[7]

Keamanan dan Toleransi Pemakaian

Sildenafil umumnya aman digunakan dan ditoleransi dengan baik oleh tubuh. Efek samping yang banyak ditemukan berkaitan efek vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah kapiler. Efek samping tersebut bermanifestasi sebagai sakit kepala, wajah kemerahan, kongesti salurang hidung, epistaksi, dispepsia, mual muntah, pusing dan mialgia. Efek samping yang dialami pasien biasanya ringan sedang dan bersfiat sementara. Efek samping terjadi berhubungan erat dengan dosis yang konsumsi pasien. [8]

Hal lain yang perlu diperhatikan pada penggunaan sildenafil adalah dikontraindikasikan penggunaan bersama dengan nitrat karena secara bersinergi dapat menginduksi terjadinya hipotensi. Sildenafil adalah inhibitor PDE-5 namun dapat juga memiliki efek inhibisi pada PDE-1, PDE-6 dan PDE-11. Inhibisi pada PDE-6 dapat menyebabkan gangguan penglihatan seperti peningkatan sensitivitas terhadap cahaya, pandangan yang biru kehijauan atau pandangan kabur. Gangguan penglihatan juga dapat terjadi pada inhibisi PDE-5 karena PDE-5 banyak terdapat pada retina. Gangguan penglihatan hanya terjadi pada 3-11% pengguna sildenafil dan gangguan penglihatan yang dilaporkan bersfiat sementara.[9] Walaupun belum didapatkan bukti yang cukup untuk menegakkan hubungan penggunaan sildenafil dengan gangguan penglihatan yang serius, sangat direkomendasikan untuk menggunakan menggunakan adl secara berhati-hati. Pasien yang mengalami gangguan penglihatan pasca pemakaian sildenafil harus segera dihentikan.[2]

Gangguan pendengaran berupa penurunan kemampuan pendengaran bahkan hilangnya pendengaran dilaporkan banyak terjadi pasca penggunaan sildenafil. Beberapa studi menemukan bahwa terjadi peningkatan gangguan pendengaran pasca penggunaan sildenafil. Sebuah studi yang menilai 47 kasus dengan tuli sensori neural yang mendapatkan inhibitor PDE-5 (termasuk 29 kasus dengan sildenafil) menemukan sebanyak 88% mengalami tuli sensorineural unilateral terjadi pasca pemakaian inhibitor PDE-5. Banhkan sebanyak 2/3 kasus terjadi dalam 24 jam pasca pemakaian terapi.[10] Walaupun  belum ditemukan mekanisme pasti yang menghubungkan kejadian gangguan pendengaran pasca pemakaian inhibitor PDE-5, termasuk sildenafil, dokter yang merespkan sildenafil pada pasien harus melakukan evauasi pada pasien.

Kesimpulan

  1. Sildenafil dapat digunakan sebagai salah satu modalitas pengobatan pada hipertensi arteri pulmonal. Penggunaan sildenafil sudah mendapat otorisasi oleh FDA dan MEA
  2. Terdapat perbaikan gejala yang dapat diamati pasca penggunaan sildenafil 24 jam. Terdapat penurunan tekanan yang bermakna dibanding kelompok plasebo
  3. Belum ada penelitian yang melaporkan kematian akibat penggunaan sildenafil pada neonatus dengan hipertensi arteri pulmonal. Penggunaan sildenafil pada orang dewasa menunjukkan beberapa efek samping sehingga penggunaan pada neonatus pun harus mendapat perhatian oleh dokter, walaupun belum ada penelitiannya
  4. Sildenafil dapat digunakan oleh dokter untuk mengatasi hipertensi arteri pulmonal baik sebagai terapi lini pertama atau sebagai terapi pada pasien yang tidak perbaikan dengan inhalasi nitrat

Referensi