Kegagalan penghalang anti-refluks dianggap sebagai faktor terpenting dalam patogenesis GERD. Saat ini diterima bahwa dua elemen utama yang membentuk penghalang anti-refluks adalah sfingter kerongkongan otot polos berkontraksi kencang yang menghasilkan tekanan tinggi seluas 2-4 cm pada zona di persimpangan gastroesofagus dan berfungsi sebagai penghalang mekanis antara perut dan esofagus. Katup kanan diafragma mengelilingi LES (lower esophageal sphincter) oleh ligamentum freno-esofagus dan dengan demikian memberikan dukungan mekanis tambahan. Kedua struktur tersebut menghasilkan zona tekanan tinggi di esofagus distal (15 mmHg sampai 30 mmHg di atas tekanan lambung). Kegagalan salah satu atau kedua struktur bebas ini dapat menyebabkan ketidakmampuan penghalang anti-refluks yang mengakibatkan refluks gastroesofagus patologis. Variasi tekanan LES biasanya ditambah dengan kontraksi esofagus dan lambung, sementara tekanan yang disumbangkan oleh diafragma crural adalah sebagai respons terhadap aktivitas fisik seperti inspirasi, batuk, manuver Valsava, kompresi perut dan lainnya. Mekanisme myogenik dan neurogenik mengendalikan nada istirahat LES selama makan dan istirahat.

Esofagus dapat diibaratkan sebagai pompa, LES sebagai katup, dan lambung sebagai reservoir. Kelainan yang berkontribusi pada GERD dapat berasal dari salah satu komponen tersebut. Motilitas esofagus yang buruk mengurangi pembersihan cairan asam. LES disfungsional memungkinkan refluks sejumlah besar cairan lambung. Pengosongan lambung yang tertunda dapat meningkatkan volume dan tekanan di reservoir sampai mekanisme katup dikalahkan, menyebabkan GERD. Dari sudut pandang medis atau bedah, sangat penting untuk mengidentifikasi komponen mana yang rusak sehingga terapi efektif dapat diterapkan.

Relaksasi sementara LES (transient LES relaxation/ TLESR) masih menjadi patogenesis utama GERD. LES adalah 3-cm sampai 4-cm segmen dari daerah otot polos yang berkontraksi dengan tonik pada sambungan gastroesofagus. Ini adalah salah satu katup yang terletak di kedua ujung esofagus yang melindungi jalan napas dari refluks isi lambung. LES adalah zona anatomi yang kompleks, yang terdiri dari dua komponen: LES sejati di kerongkongan distal dan bagian puncak pada diafragma. Baik LES maupun diafragma berkontribusi pada sfingter gastroesofagus. LES harus dinamis untuk melindungi refluks dalam berbagai situasi, termasuk menelan, berbaring, dan kondisi tegang perut. Dalam pencernaan normal, relaksasi LES setelah kontraksi dari kerongkongan memungkinkan makanan masuk ke perut. Konstriksi LES mencegah regurgitasi terhadap isi perut (makanan dan cairan asam) ke dalam kerongkongan. Kontraksi tonus dari LES berasal dari otot dan saraf. Mekanisme miogenik dan neurogenik terlibat dalam menjaga tonus istirahat LES. Tonus LES dipertahankan atau meningkat dengan pelepasan asetilkolin. Faktanya, TLESR menyumbang sebagian besar kejadian refluks fisiologis. Pasien dengan GERD memiliki frekuensi yang sama dengan TLESR dibandingkan dengan individu normal, walaupun mereka memiliki persentase TLESR yang lebih tinggi terkait dengan refluks. Jadi, durasi cairan lambung tetap kontak dengan mukosa esofagus meningkat pada pasien dengan GERD, sehingga meningkatkan gejala dan cedera esofagus.  Kandungan isi lambung yang menambah potensi daya rusak bahan refluksat di antaranya adalah: asam lambung, pepsin, garam empedu, dan enzim pankreas. Dari semua itu yang memiliki potensi daya rusak paling tinggi adalah asam lambung. Beberapa hal yang berperan dalam patogenesis GERD, di antaranya adalah: peranan infeksi Helicobacter pylori, peranan kebiasaan/gaya hidup, peranan motilitas, dan hipersensitivitas viseral. [2,3]