TB MDR atau tuberkulosis multidrug resistant merupakan infeksi bakteri Mycobacterium tuberculosis (Mtb) yang telah mengalami resistensi terhadap rifampicin dan isoniazid dengan atau tanpa resistensi terhadap obat lain. Secara global, kasus baru TB MDR tercatat sebanyak 0,48 juta dan sebesar 9,7% dari kasus tersebut berkembang menjadi extensively drug resistant tuberculosis (TB XDR). Hal tersebut menyebabkan peningkatan angka mortalitas TB >95% di negara berkembang seperti Afrika dan Asia Tenggara, termasuk Indonesia.[1,3,7]

Tuberkulosis Multidrug Resistant di Indonesia

Estimasi kasus TB MDR di Indonesia adalah 2,4% dari seluruh pasien tuberkulosis baru dan 13% dari pasien tuberkulosis yang pernah diobati. Total perkiraan insiden kasus TB MDR di Indonesia sebesar 24.000 atau 8,8/100.000 penduduk. Data WHO Global TB Report pada tahun 2019 melaporkan angka keberhasilan pengobatan TB MDR di Indonesia adalah sebesar 45%.[2,4]

Faktor Penyebab Timbulnya Tuberkulosis Multidrug Resistant

TB MDR atau tuberkulosis multidrug resistant disebabkan oleh dua faktor utama, yaitu faktor mikroorganisme dan faktor klinis. Faktor mikroorganisme berhubungan dengan virulensi bakteri yang tinggi yang menyebabkan bakteri Mycobacterium tuberculosis (Mtb) dapat menginfeksi pejamu meskipun dalam jumlah yang kecil dan kemampuan Mtb yang dapat bermutasi serta melakukan perubahan pada struktur bakteri melalui proses sintesis protein, sehingga bakteri menjadi resisten terhadap obat anti-TB yang biasa digunakan dalam penatalaksanaan TB.[4,5,9]

Faktor klinis yang menyebabkan TB MDR adalah keterlambatan diagnosis dan pengobatan yang tidak adekuat. Pengobatan TB yang tidak adekuat tidak hanya terkait dengan kepatuhan pasien dalam mengonsumsi obat, namun juga berhubungan dengan panduan dosis dan durasi pengobatan yang tidak sesuai, serta efek samping dan toksisitas yang dapat terjadi dari konsumsi obat anti-TB.[3,4,6,7]

Pendekatan dalam Pengembangan Vaksin Terapeutik Untuk Tuberkulosis Multidrug Resistant

Kategori kandidat vaksin tuberkulosis yang sedang dikembangkan terdiri atas vaksin preventif prapajanan (preventive pre-exposure vaccines) yang diberikan pada neonatus sebelum pajanan pertama oleh Mycobacterium tuberculosis (Mtb), vaksin preventif pasca pajanan (preventive post-exposure vaccines) yang dikenal sebagai vaksin booster yang ditargetkan untuk remaja dan dewasa dengan infeksi TB laten maupun riwayat imunisasi BCG, dan kategori terakhir adalah vaksin terapeutik untuk TB.[6,10-12]

Vaksin terapeutik merupakan vaksin yang dikembangkan untuk meningkatkan hasil pengobatan pada TB aktif, terutama dengan kondisi khusus seperti TB MDR maupun TB XDR yang memiliki prognosis kesembuhan yang rendah yaitu <50%.  Vaksin terapeutik diharapkan dapat mengurangi angka kematian akibat TB dan kondisi TB relaps. Hipotesis biologis dalam pengembangan vaksin terapeutik untuk TB MDR adalah stimulasi tambahan dengan antigen mikrobakteri pada vaksin yang dapat membantu peningkatan respons imun dan proses bakterisidal.[3,6,11,12]

Berbagai Pendekatan dalam Pengembangan Vaksin Terapeutik TB MDR

Terdapat dua mekanisme utama dari vaksin terapeutik yaitu bacili-directed therapy dan host-directed therapy. Vaksin terapeutik dengan mekanisme bacili-directed therapy akan meningkatkan imunitas seluler host dalam melawan non-replicating (NR) Mtb maupun antigen lain yang terkait dengan Mtb. Sementara, vaksin terapeutik dengan mekanisme host-directed therapy akan memodulasi respon inflamasi melalui mediator inflamasi dan akumulasi dari neutrofil serta respons sel T (T helper 2) untuk mencegah pertumbuhan ekstraseluler basil Mtb.

Inactivated M. vaccae dan heat-killed M. manresensis merupakan vaksin terapeutik yang menggunakan mekanisme host-directed therapy sedangkan Mycobacterium indicus pranii (MIP), H56, dan RUTI merupakan vaksin terapeutik yang menggunakan bacilli-directed therapy.[6,9,11,13]

Ragam Vaksin Terapeutik Untuk Tuberkulosis Multidrug Resistant

Beberapa kandidat vaksin terapeutik sedang diuji untuk dapat digunakan sebagai pengobatan kombinasi dengan kemoterapi kanonik (canonical chemotherapy) untuk pasien TB MDR maupun pasien TB yang telah sembuh dengan kemoterapi kanonik tetapi mengalami TB relaps. Kandidat vaksin tersebut terdiri atas Utilins, M. vaccae, RUTI, MIIP, H56:IC31, ID93+GLA-SE, TB/FLU-04L, dan VPM1002. Vaksin terapeutik untuk TB MDR dapat diklasifikasikan dalam 3 tipe vaksin yaitu inactivated TB vaccines, TB subunit vaccines, dan recombinant live vaccines.[8,10-13]

Inactivated TB Vaccines

Inactivated TB vaccines atau yang dikenal dengan vaksin TB yang nonaktif telah lama digunakan sebagai vaksin preventif infeksi Mtb. Vaksin TB yang nonaktif terdiri dari seluruh bagian bakteri yang telah dinonaktifkan, atau fragmen pembelahan yang disiapkan dengan metode fisik atau kimia. Vaksin ini dapat menginduksi respon imun humoral dan seluler (terutama Th1) untuk melawan infeksi patogen ekstraseluler, serta memiliki efek imunoterapi yang lebih baik dalam mengendalikan perkembangan TB.[6-8,11-13]

Inactivated TB vaccines memiliki beberapa kekurangan, seperti proteksi pencegahan yang lebih lemah, ketidakmampuan untuk menginduksi respon limfosit T sitotoksik, periode kekebalan protektif yang pendek, dan pemberian dosis yang tinggi.[7,11-13] Namun, jenis vaksin ini memiliki keunggulan dalam hal keamanan, produksi, dan administrasi, yang menyebabkan pengembangan jenis vaksin ini ekstensif dan cepat. Saat ini 2 vaksin TB yang nonaktif (Utilins dan Vaccae untuk TB) telah disetujui untuk penggunaan klinis, sedangkan 4 vaksin TB nonaktif lain sedang dalam uji klinis, termasuk vaksin M. smegmatis, Vaccae untuk LTBI (latent TB Infection), MIP/Mw, dan RUTI.[3,7,8,13]

Utilins/Mycobacterium phlei F.U.36:

Utilins/Mycobacterium phlei F.U.36 merupakan vaksin yang berasal dari Mycobacterium phlei dan telah digunakan secara luas sebagai vaksin terapeutik atau imunomodulator di Cina. Vaksin utilins merangsang limfosit T untuk melepaskan berbagai sitokin seperti IL-2, IL-4, TNF-α, IFN-γ, faktor pengaktif makrofag, dan faktor sitotoksisitas makrofag. Sitokin-sitokin tersebut menginduksi dan mengaktifkan makrofag, sel NK (natural killer), dan limfosit B untuk membersihkan patogen Mtb.[10-13]

Studi menunjukkan bahwa vaksin Utilins menghasilkan efek terapeutik yang manjur dalam pengobatan TB paru, Penggunaan vaksin Utilins yang dikombinasikan bersama dengan obat anti-TB secara signifikan menghasilkan perbaikan klinis yang lebih baik dibandingkan dengan penggunaan obat anti-TB tanpa kombinasi vaksin. Beberapa studi lain juga menunjukkan penggunaan vaksin Utilins bersama dengan obat anti-TB akan menyebabkan tingkat konversi sputum negatif (sputum negative conversion) yang tinggi dan penutupan kavitas paru terutama pada pasien lansia dengan TB maupun pasien TB MDR.[11,13]

Inactivated Whole-Cell Mycobacterium vaccae:

Vaksin inactivated whole-cell Mycobacterium vaccae (M. vaccae) merupakan vaksin yang memiliki antigen imunodominan yang strukturnya serupa dengan Mtb. Vaksin ini juga dapat meningkatkan pembentukan limfosit spesifik antigen, respon Th1, serta memiliki efektivitas sebagai respon antibodi khususnya IgG terhadap antigen Mtb.

Vaksin ini telah terbukti aman dan imunogenik dalam uji klinis Fase I dan II pada orang dewasa yang terinfeksi HIV dengan vaksinasi BCG sebelumnya di Finlandia dan Zambia. Uji klinis Fase III di Tanzania menunjukkan bahwa vaksin M. vaccae dapat ditoleransi dengan baik dan memberikan perlindungan yang signifikan terhadap infeksi TB. Vaksin M. vaccae merupakan satu-satunya vaksin yang direkomendasikan sebagai imunoterapi TB oleh WHO. Meski demikian, efek samping yang perlu diperhatikan adalah adanya ruam lokal, indurasi, atau demam.[2,3,8,13]

RUTI:

RUTI merupakan kandidat vaksin terapeutik poliantigenik untuk TB, terutama pada kasus infeksi TB laten. Vaksin ini terdiri dari Mtb yang terdetoksifikasi dan terfragmentasi di dalam liposom (detoxified liposomal fragments Mtb) yang nantinya akan menginduksi respons imun seluler dengan spektrum luas melalui sifat poliantigen yang terdapat pada vaksin ini.

RUTI dapat memberikan respons imun humoral dan seluler yang kuat terhadap antigen dari basil Mtb yang tumbuh aktif dan laten. Vaksin RUTI juga diharapkan dapat menjadi agen imunoterapi yang mampu mereduksi jumlah dan durasi terapi farmakologi pada pasien dengan TB aktif.

Vaksin RUTI  telah terbukti aman dan imunogenik pada individu HIV-positif dan HIV-negatif dengan LTBI. Saat ini vaksin RUTI sedang menjalani uji klinis Fase IIa untuk menilai keamanan, tolerabilitas, dan imunogenisitasnya pada pasien dengan TB MDR.[2,3,5,13,14]

Mycobacterium indicus pranii (MIP):

Mycobacterium indicus pranii  (MIP) adalah  inactivated vaccine mikobakterium non-tuberkulosis yang bersifat non-patogen. MIP mampu mengaktifkan NF-κB (nuclear factor - kappaB) yang dapat menyebabkan peningkatan sitokin proinflamasi dan pembentukan nitric oxide pada makrofag yang terinfeksi.

Vaksin MIP menunjukkan adanya sedikit peningkatan dalam tingkat konversi kultur sputum dari 4 minggu setelah pemberian vaksin dan seterusnya dibandingkan dengan plasebo (67% vs. 57%), namun tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada tingkat kekambuhan TB. Saat ini vaksin MIP sedang menjalani uji klinis Fase III untuk mengevaluasi efektivitas dan tingkat keamanan penggunaan vaksin pada pasien TB paru.[8,11,13,15,16]

TB Subunit Vaccines

TB subunit vaccines merupakan vaksin yang terdiri atas subunit protein Mtb yang mengandung antigenik penentu yang diperlukan untuk menstimulasi respons imun protektif yang dapat bertahan dalam jangka waktu lama. Saat ini terdapat 9 vaksin subunit TB yang sedang dalam proses pembentukan, dan 2 dari 9 vaksin tersebut merupakan vaksin terapeutik yang sedang berada dalam tahap perkembangan klinis lanjut.[2,3,9,13]

H56:IC31:

H56:IC31 adalah vaksin subunit yang mengandung antigen Mtb 85B, ESAT6, dan AgRv2660c yang digunakan untuk mengendalikan infeksi pada kasus TB MDR dan memperpendek durasi kemoterapi untuk TB. Evaluasi uji klinis Fase IIb vaksin H56:IC31 sedang dilakukan di Afrika. Studi ini dilakukan untuk mengetahui efikasi dan keamanan dari vaksin H56:IC31 dalam mengurangi kasus TB relaps.[2,8,13]

ID93+GLA-SE:

ID93+GLA-SE merupakan vaksin dengan protein fusi rekombinan dari ajuvan baru yaitu GLA-SE. Vaksin ini mengekspresikan tiga antigen virulensi M. tuberculosis (Rv2608, Rv3619 dan Rv3620) dan satu antigen latensi M. tuberculosis (Rv1813). Kombinasi GLA-SE dengan ID93 akan menginduksi respons imun Th yang bersifat multifungsional yang selanjutnya akan menstimulasi sel T CD4+ untuk menghasilkan IFN-γ, IL-2, dan TNF yang berperan sebagai respons imun terhadap infeksi Mtb.

Saat ini telah dilakukan evaluasi uji coba Fase IIa vaksin ID93+GLA-SE di Afrika pada pasien TB dengan HIV-negatif yang telah menyelesaikan pengobatan TB paru aktif. Evaluasi ini bertujuan untuk menganalisa imunogenisitas dan keamanan vaksin ID93+GLA-SE.[2,3,8]

Recombinant Live Vaccines

Recombinant live vaccines adalah vaksin hidup rekombinan yang menggunakan virus atau bakteri yang telah dilemahkan secara kimiawi untuk mengangkut gen target patogen untuk merangsang respons imun. Dibandingkan dengan vaksin rekayasa genetika lainnya, vaksin bervektor virus dapat membawa fragmen gen yang lebih besar dan memiliki keunggulan dalam hal keamanan dan kemudahan produksi. Namun, vaksin hidup rekombinan yang bervektor virus memiliki beberapa kekurangan, seperti ketidakstabilan ekspresi gen asing.

Saat ini, vektor virus utama untuk vaksin TB adalah modified vaccinia virus Ankara (MVA), Adenovirus-Ad5, Ad35, simian adenovirus, Influenza virus, virus Hemaglutinasi, dan virus Sendai, sedangkan vektor bakteri yang digunakan adalah Listeria monocytogenes.[1,2,8,13]

TB/FLU-04L:

TB/FLU-04L merupakan vaksin virus hidup rekombinan yang menggunakan virus influenza (A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)) yang mengekspresikan antigen M. tuberculosis Ag85A dan ESAT-6. Efikasi protektif dari vaksin TB/FLU-04L telah diselidiki pada tikus, dan hasilnya menunjukkan bahwa tikus yang telah diinduksi oleh BCG dan diberikan satu imunisasi booster intranasal dengan vaksin ini mendapat peningkatan proteksi signifikan. Saat ini uji klinis vaksin TB/FLU-04L pada pasien dengan TB laten telah memasuki tahap uji klinis Fase IIa.[2,8]

VPM1002:

VPM1002 merupakan vaksin dengan bentuk rekombinan hidup BCG (rBCGΔureC::Hly) di mana gen penyandi (encoding gene) urease C digantikan oleh gen penyandi listeriolisin dari Listeria monocytogenes untuk meningkatkan imunogenisitas dari vaksin ini.  VPM1002 memiliki efikasi yang baik serta dapat ditoleransi dengan baik.[2,3,8,13]

Vaksin ini sedang menjalani uji klinis Fase III di India dengan melibatkan sekitar 2.000 pasien dengan TB relaps yang sebelumnya telah menyelesaikan pengobatan dengan regimen obat anti-TB. Vaksin VPM1002 dapat digunakan sebagai prevention of recurrence (PoR) yaitu vaksinasi pada pasien TB yang telah menjalani pengobatan untuk mencegah relaps dan juga sebagai vaksin terapeutik untuk TB MDR.[2,3,8,11,13]

Kesimpulan 

Vaksin terapeutik untuk TB MDR atau tuberkulosis multidrug resistant merupakan intervensi imunoterapi yang sedang dikembangkan untuk mereduksi jumlah dan durasi terapi serta diharapkan dapat meningkatkan prognosis keberhasilan terapi TB MDR. Pengembangan vaksin terapeutik untuk TB MDR didasarkan pada mekanisme respon imunitas pejamu terhadap infeksi Mtb.

Perkembangan teknologi vaksinologi menyebabkan vaksin TB generasi baru terus dikembangkan dan imunogenisitas, perlindungan, serta efek terapeutik dari vaksin-vaksin tersebut telah dievaluasi pada hewan percobaan dan manusia melalui fase uji klinis. Hasil sementara dari uji klinis vaksin terapeutik untuk TB MDR menunjukkan bahwa terdapat peningkatan respons imun seluler dan humoral terhadap antigen dari basil Mtb yang tumbuh aktif dan laten serta dapat memberikan perlindungan yang signifikan terhadap infeksi TB.

Hingga saat artikel ini ditulis, 2 vaksin TB yang nonaktif, yaitu Utilins dan Vaccae, telah disetujui untuk penggunaan klinis sebagai imunomodulator. Namun, WHO hanya merekomendasikan vaksin inactivated whole-cell Mycobacterium vaccae (M. vaccae) yang dapat digunakan sebagai imunoterapi TB. Diperlukan pengkajian dan eksplorasi lebih lanjut mengenai efikasi dan keamanan berbagai vaksin terapeutik untuk TB MDR.

 

 

Penulisan pertama oleh: dr.Eduward Thendiono, SpPD,FINASIM