Penggunaan Vaksin Terapeutik untuk TB MDR

Oleh :
dr. Eduward T, SpPD

Saat ini, sedang dikembangkan intervensi imunoterapi dalam bentuk vaksin terapeutik untuk penanganan tuberkulosis, khususnya multidrug resistant tuberculosis (TB MDR). [1,2] Tuberkulosis (TB) sudah menjadi momok bagi manusia sejak lama. Hal ini semakin diperberat dengan munculnya multidrug-resistant tuberculosis (TB MDR). Kondisi TB MDR merefleksikan kegagalan terapi dari penyakit TB sensitif obat (drug-sensitive TB). Terlepas dari durasi terapi yang lama dan kombinasi obat yang ada, tingkat kesuksesan terapi TB MDR masih jauh dari memuaskan. [1]

Saat ini pengembangan obat TB yang baru tidak mampu mengimbangi laju perkembangan resistansi Mycobacterium tuberculosis. Apalagi infeksi Mycobacterium tuberculosis sukar dieradikasi sepenuhnya karena kemampuan transformasi ke fase laten. [1]

Persistensi Mycobacterium Tuberculosis Terhadap Sistem Imun

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) mempunyai kemampuan untuk transformasi ke kondisi dorman (infeksi laten). [1] Pada kondisi dorman, Mtb bisa menghindari surveilans imun melalui sejumlah mekanisme, seperti inhibisi maturasi fagosom mononuklear dan inhibisi proses presentasi antigen.

Inhibisi Maturasi Fagosom

Mtb mampu menginhibisi maturasi fagosom mononuklear dan proses autophagy maupun translokasi dari fagolisosom ke sitosol alveolar makreofag. Mtb juga mampu melakukan downregulating sitokin proinflamasi, interferon gamma (IFN-gamma), dan reseptor interferon gamma (IFN-gamma R) yang amat krusial dalam respon sel T dan sel B. [3]

Inhibisi Proses Presentasi Antigen

Mekanisme immune surveillance escape tidak berhenti pada level sitokin saja. Mtb juga mampu menginhibisi major histocompatibility complex (MHC) kelas I, MHC kelas II dan molekul cluster differentiation 1 (CD1) dalam mempresentasikan antigen untuk imunitas seluler. Detil mekanisme inhibisi MHC kelas I belum dapat dipahami dengan jelas, namun data menunjukkan kemungkinan adanya pola pathogen associated molecular, khususnya antigen lipoprotein 19 kDa yang dikenal dengan LpqH dari Mtb. LpqH Mtb  mampu menginhibisi maturasi fagosom dan membatasi availabilitas peptida antigenik Mtb  untuk dipresentasikan pada molekul MHC kelas 1.

LpqH Mtb juga mampu melemahkan molekul MHC kelas II dalam menstimulasi sel T CD4. Padahal molekul MHC kelas II berfungsi sebagai pathogen-associated molecular pattern (PAMP) dan mengaktivasi makrofag via toll like receptor (TLR) 2.[3]

Selain itu, paparan kronis terhadap infeksi LpqH Mtb akan menginhibisi   IFN-gamma-induced regulation genes yang berperan penting dalam presentasi antigen oleh molekul MHC kelas II. Hal ini mengarah ke downregulation presentasi antigen dan menurunnya aktivasi sel T CD4. [3]

terapeutic vaccine

Vaksin Profilaksis Tuberkulosis Saat Ini

Pada saat ini hanya tersedia vaksin Bacille de Calmette et Guerin (BCG) untuk kepentingan profilaksis. Vaksin ini dibuat dari Mycobacterium bovis hidup yang dilemahkan. Namun data yang ada menunjukkan kalau vaksin BCG tidak mampu memberi proteksi pada semua usia (manfaatnya terbatas pada populasi anak-anak saja). [2-4]

Sejumlah vaksin baru sedang dikembangkan untuk kepentingan profilaksis di antaranya:

  • MVA85A (modified vaccinia ankara virus expressing Ag85A)

  • VPM1002 (rBCG expressing listeriolysin)

  • AdAg85A (adenovirus expressing Ag85A)
  • ÄIKEPLUS (Mycobacterium smegmatis mutant that expresses M,tb esx-3 genes)
  • SO2 (mutant M.tb strain with deleted phoP)
  • Hybrid 1+ IC31 (fusion of SAT-6 and Ag85B in adjuvant IC31)[2,3,4,5,6]

Vaksin Terapeutik Tuberkulosis

Dengan ditemukannya strain multidrug resistant (MDR) dan extensively drug resistant (XDR) tuberculosis, diharapkan bahwa vaksin terapeutik akan melengkapi kemampuan kemoterapi dalam mengeradikasi TB terutama pada fase laten. [1-8]

Ada dua mekanisme umum dari vaksin terapeutik yakni bacili-directed therapy dan host-directed therapy. Bacili-directed therapy bekerja dengan meningkatkan kapasitas surveilans imun melawan non-replicating (NR) Mtb dengan cara meningkatkan imunitas seluler untuk menemukan antigen-antigen terkait Mtb. Host-directed therapy bekerja dengan memodulasi respon inflamasi guna menghindari pertumbuhan ekstraseluler basil Mtb yang dibantu oleh akumulasi neutrofil atau respon T helper 2. [7]

Contoh vaksin terapeutik yang memanfaatkan mekanisme host-directed therapy adalah inactivated M. vaccae dan heat-killed M. manresensis. Sedangkan vaksin yang menggunakan mekanisme bacili-directed therapy adalah Mycobacterium indicus pranii (MIP), H56, dan RUTI. [1-9]

Beberapa vaksin lain yang sedang dalam tahap uji coba preklinis adalah CSU-F36, vaksin DNA dengan coding hsp65, Ag85A dan antigen B, “3-iron” vaccine yang terdiri dari sejumlah protein iron-acquisition, dan IID93/GLA-SE. [3,10-13]

Inactivated Whole-Cell Mycobacterium vaccae

Vaksin inactivated whole-cell Mycobacterium vaccae (M. vaccae) pertama kali diperkenalkan pada tahun 1985. Inactivated M.vaccae memiliki antigen imunodominan yang serupa terhadap Mtb sehingga mampu meningkatkan pembentukan limfosit spesifik antigen terutama pada pasien dengan koinfeksi HIV. Vaksin ini menunjukkan efektivitas respon TH1 dan respon antibodi khususnya IgG terhadap antigen mikobakterium.

Penelitian di Uganda menunjukkan bahwa satu dosis inactivated M.vaccae saat diberikan bersama dengan kemoterapi TB, mampu memberi hasil klinis yang signifikan pada pasien TB non-HIV. Hasil ini memberi data bahwa kemoterapi TB tetap masih krusial. Saat ini penelitian klinis sedang memasuki fase III. [1-8]

Heat-Killed M.manresensis

Pendekatan vaksin ini dilatarbelakangi oleh hasil observasi pada peran kunci respon T helper 17 pada induksi TB aktif. [7] Data eksperimen menunjukkan bahwa pemberian vaksin ini mampu menginduksi memory-specific Tregs dan menunda respon inflamasi berlebihan yang dapat memicu induksi TB aktif. [14] Percobaan klinis pertama vaksin ini memperlihatkan bahwa pemberian heat-killed M. manresensis selama 14 hari mampu menginduksi memory-specific Tregs dan memiliki tolerabilitas yang baik. [15]

Mycobacterium indicus pranii (MIP)

Mycobacterium indicus pranii (MIP) merupakan inactivated vaccine mikobakterium non-tuberkulosis. Vaksin ini digunakan sebagai pelengkap dalam terapi lepra dan sedang dianalisis untuk potensi penatalaksanaan TB. Data preklinis menunjukan bahwa vaksin ini mampu mengurangi jumlah bakteri pada organ paru dan limpa yang terinfeksi TB. [6-9]

H56

H56 merupakan fusi protein yang mengandung epitop ESAT-6 dan antigen Ag85B (imunodominan pada sekret protein Mtb replikasi) dan antigen Rv2660c yang berhubungan dengan Mtb non-replikasi atau dorman. Vaksin ini memperlihatkan efek bakterisidal pada model tikus. Proteksinya serupa dengan vaksin RUTI. [7] Selain itu, vaksin ini memiliki kemampuan proteksi untuk melawan progresi infeksi dorman Mtb menjadi TB klinis aktif saat hewan percobaan diberikan antibodi anti-TNF. [16]

Data publikasi terakhir pada percobaan klinis fase I menunjukkan respon T helper 1 yang kuat dengan fenotip sentral yang kuat pada 25 subyek penelitian. Meskipun ada laporan efek samping kardiovaskular. [17]

RUTI

RUTI merupakan imunoterapi yang melibatkan penggunaan detoxified and liposome Mycobacterium tuberculosis cell fragments di regimen vaksin. Studi preklinis menunjukkan bahwa terapi RUTI memiliki tendensi untuk meningkatkan efek kemoterapi dengan cara meningkatkan efisiensi terhadap penyakit kronis yang ditimbulkan oleh Mtb pada hewan percobaan (strain C57BL/6 dan DBA/2).

Vaksinasi RUTI selama satu bulan bekerja sinergis dengan mengutilisasi efek bakterisidal yang ditimbulkan oleh kemoterapi dalam mengeradikasi pertumbuhan basil aktif dan mensupresi respon inflamasi lokal. Inokulasi RUTI dapat pula diterapkan setelah kemoterapi guna mencegah reaktivasi basil Mtb laten.

Pemberian vaksin RUTI secara intranasal pada tikus berkontribusi dalam mengurangi jumlah basil Mtb, sekaligus mempengaruhi keseimbangan respon Th1/Th2/Th3 tanpa reaksi toksisitas. RUTI tampaknya lebih bermanfaat dari vaksin terapeutik lainnya karena memberikan proteksi imun seluler lewat sel T CD8 spesifik dan proteksi imun humoral saat diberikan bersamaan dengan kemoterapi. Hal tersebut memampukan sistem imun inang untuk melawan banyak jenis antigen dengan memproduksi antibodi spesifik antigen. [1,3]

RUTI telah memperlihatkan respon imun signifikan terhadap antigen rekombinan mikobakterium. Proteksi signifikan ini dibuktikan pada serum tikus yang diberikan regimen RUTI. [1,3] Vaksin RUTI tampaknya memiliki efek profilaksis terhadap Mtb. Pada tikus model C57BL, hitung basil hidup berkurang secara signifikan baik di paru-paru maupun limpa setelah 4 minggu vaksinasi. Proteksi yang jauh lebih kuat tampak saat jika vaksinasi diberikan selama 9 bulan. Selama percobaan klinis fase II, ditemukan bahwa vaksin ini dapat ditolerir dan aman pada subyek manusia dengan infeksi laten Mtb. [1,3,4,6,7,18]

Kesimpulan

Meskipun masih dalam tahap penelitian, hasil sementara dari vaksin terapeutik yang diuji sangat berpotensi dalam membantu meningkatkan respon imun inang jika diberikan bersama dengan kemoterapi. Vaksin terapeutik juga dilaporkan mampu mengontrol infeksi laten pasca kemoterapi TB.

Referensi