Penanganan Koinfeksi TBC-HIV

Oleh dr. Fredy Maringga

Di dunia, koinfeksi oportunistik tersering pada orang dengan HIV/AIDS (ODHA) adalah TBC (tuberkulosis) yang penanganan keduanya akan menjadi kompleks karena tumpang tindih toksisitas dan interaksi obat.[1]

Penanganan ODHA dengan Infeksi TBC laten

ODHA yang berdasarkan hasil tes tuberkulin atau IGRA menderita infeksi laten TBC lebih berisiko untuk menderita TBC aktif. ODHA dengan TBC laten dianjurkan untuk mendapat terapi profilaksis dengan isoniazid untuk mencegah perkembangan menjadi TBC aktif. Durasi optimal terapi isoniazid untuk pencegahan TBC pada ODHA masih belum jelas, tetapi sebuah metanalisis menunjukkan terapi isoniazid setiap hari atau intermiten selama 6 atau 12 bulan mengurangi risiko terjadinya TBC aktif.[2]

Depositphotos_1549650_m-2015_compressed

 

Tata Laksana jika TBC Terdiagnosis Sebelum HIV

Pasien yang menderita TBC paru harus menjalani pengobatan Obat anti tuberculosis (OAT). Rejimen yang dianjurkan adalah rejimen empirik, yaitu

  • Isoniazid (H),
  • Rifampisin (R),
  • Pirazinamid (Z), dan
  • Etambutol (E)[3,4]

Rejimen ini tetap diberikan sampai hasil pemeriksaan sensitivitas obat tersedia. Pasien dengan koinfeksi TBC-HIV harus mendapat pengobatan OAT setiap hari (5-7 hari dalam seminggu) selama fase intensif (2 bulan pertama pengobatan) dan fase lanjutan (minimal 4 bulan setelah fase intensif). Hal ini didukung oleh hasil metaanalisis di mana konsumsi OAT tiga kali seminggu pada fase intensif berhubungan signifikan dengan tingkat gagal pengobatan dan relaps yang lebih tinggi daripada konsumsi OAT setiap hari.[3]

Sementara itu, WHO merekomendasikan pemberian obat antiretroviral (antiretroviral drugs/ARV) pada semua pasien koinfeksi TBC-HIV tanpa memperhatikan jumlah CD4.  Pemberian ARV dianjurkan dilakukan secara terintegrasi dengan pemberian OAT,yaitu dalam 2-8 minggu setelah memulai terapi OAT. Pemberian ARV sebaiknya tidak ditunda sampai selesainya terapi OAT karena berkaitan dengan meningkatnya morbiditas dan mortalitas. Di sisi lain, pemberian OAT dan ARV sebaiknya tidak dimulai secara bersamaan. Waktu optimal pemberian OAT dan ARV terintegrasi tergantung pada status imun pasien

  • Jumlah CD4 <50 sel/µL: ARV harus diberikan sesegera mungkin, tetapi dalam 2 minggu setelah terapi OAT dimulai. Hal ini akan menurunakan risiko penyakit oportunistik lainnya dan kematian, tetapi terdapat peningkatan risiko IRIS TBC.
  • Jumlah CD4 ≥50 sel/µL: ARV harus diberikan dalam 8 minggu setelah terapi OAT dimulai.
  • Penderita TBC yang melibatkan sistem saraf pusat, ARV harus ditunda dalam 8 minggu pertama terapi OAT, berapapun jumlah CD4nya karena beberapa studi menunjukkan pemberian ARV lebih awal berhubungan dengan meningkatnya mortalitas karena progresi penyakit yang terjadi.[3,4]

Pertimbangan klinis lain selain status imun dapat mempengaruhi keputusan klinis kapan harus memulai terapi ARV. Pemberian ARV yang lebih lambat (dalam 8 minggu setelah inisiasi terapi OAT) mungkin dipilih jika pasien sulit menoleransi efek samping OAT dan sulit menelan pil dalam jumlah banyak. Sementara itu, pemberian ARV yang lebih awal (dalam 2 minggu) dapat dipertimbangkan pada pasien dengan malnutrisi/wasting, berapapun jumlah CD4 nya.[3]

Selain itu, semua ODHA yang menderita TBC harus mendapat profilaksis kotrimoksazol untuk mencegah infeksi oportunistik pada ODHA. Dosis kotrimoksazol yang diberikan adalah 960 mg satu kali sehari. ODHA yang mendapat terapi profilaksis dengan kotrimoksazol harus mendapat pengawasan efek samping obat yang lebih ketat. Untuk mengatasi efek samping neuropati yang ditimbulkan oleh isoniazid, sebaiknya pemberian OAT disertai dengan pemberian piridoksin (vitamin B6). [3,4]

Secara ringkas, terapi pada penderita koinfeksi TBC-HIV dimana TBC terdiagnosis sebelum menjalani pengobatan ARV:

  • Fase intensif pengobatan TBC-sampai ditoleransi: HRZE + kotrimoksazol + piridoksin
  • Sampai akhir fase intensif: HRZE + ARV + kotrimoksazol + piridoksin
  • Selama tahap lanjutan: HR (3 kali seminggu) + ARV + kotrimoksazol + piridoksin
  • Setelah Pengobatan TBC selesai: ARV + kotrimoksazol[4]

Tata Laksana jika HIV terdiagnosis sebelum TBC

ODHA yang sudah menjalani pengobatan ARV dan kemudian terdiagnosis menderita TBC harus melanjutkan pengobatan ARV dan memulai terapi OAT sesegera mungkin. Jika virus HIV sudah berhasil disupresi dan ARV yang sudah dikonsumsi dapat ditoleransi dengan baik, rejimen ARV sebaiknya dilanjutkan dan rejimen OAT yang menyesuaikan. Secara umum, OAT yang diberikan pertama merupakan rejimen empiris (isoniazid, rifamisin (rifampisin dan rifabutin), pirazinamid, dan etambutol) yang diberikan setiap hari dengan menggunakan pengawas minum obat (PMO). Salah satu hal penting yang perlu diperhatikan dalam pemberian OAT pada ODHA adalah memilih jenis rifamisin yang akan mengurangi kemungkinan interaksi obat dengan ARV dan menghambat supresi virus HIV.[3,4]

Secara umum, rifabutin memiliki interaksi dengan obat ARV yang lebih sedikit dari rifampisin, tetapi rifampisin lebih efektif secara biaya pada wilayah yang sumber dayanya terbatas. Selain itu, perlu diingat bahwa paduan pengobatan TBC di Indonesia selalu mengandung rifampisin sehingga perlu lebih waspada terhadap efek samping obat sehingga mungkin perlu dilakukan perubahan paduan ARV. Efavirenz (EFV) dan nevirapin (NVP) sama-sama menurun kadarnya dalam darah jika diberikan bersamaan dengan rifampisin sehingga menurunkan efikasinya, tetapi karena kemungkinan terdapatnya efek hepatotoksik pada penggunaan nevirapin lebih tinggi, efavirenz menjadi pilihan utama dari golongan Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTI). Nevirapin hanya digunakan jika tidak ada alternatif lain dengan pengawasan fungsi hati yang lebih ketat. Berikut ini anjuran rejimen ARV berdasarkan ARV yang dikonsumsi saat TBC muncul

  • 2 NRTI + EFV: teruskan
  • 2 NRTI + NVP: ganti dengan EFV atau teruskan
  • 2 NRTI + PI/r (ritonavir-boosted protease inhibitor): dianjurkan menggunakan paduan OAT tanpa rifampisin. Jika rifampisin tetap diberikan, naikkan dosis LPV/r (lopinavir/ritonavir) dengan evaluasi ketat fungsi hati.[3,4]

Jika pengobatan dengan rifampisin selesai, NVP dapat diberikan kembali.[4]

Durasi OAT

Durasi standar terapi OAT pada ODHA yang juga dalam terapi ARV adalah enam bulan, yaitu 2 bulan fase intensif (2RHZE) dan 4 bulan fase lanjutan (4RH). Pada kondisi dimana ARV tidak diberikan selama terapi OAT (mis: ARV tidak tersedia dan pertimbangan interaksi obat), fase lanjutan OAT harus diperpanjang selam 3 bulan menjadi total fase lanjutan 7 bulan dan total terapi OAT selama 9 bulan. Selain itu, pada pasien TBC dengan kavitas dan kultur sputum positif setelah 2 bulan terapi OAT, durasi fase lanjutan harus diperpanjang menjadi 7 bulan.[5]

Monitoring Klinis

Pada umumnya, ODHA yang terinfeksi TBC akan berespon baik terhadap OAT. Demam akan menghilang dalam 1 bulan, sementara perbaikan gambaran foto toraks membutuhkan waktu yang lebih lama. Frekuensi monitoring klinis tergantung dari respon ARV dengan minimal dilakukan pada minggu 2,4,8,12, dan 24 minggu sejak memulai ARV dan kemudian setiap 6 bulan jika pasien telah mencapai keadaan stabil. Selama terapi OAT, sputum harus diperiksa BTA dan kultur setiap bulan sampai mendapat hasil kultur negatif dua bulan berturut-turut. Hasil pemeriksaan pada akhir fase intensif penting untuk menilai risiko terjadinya relaps dan menentukan durasi fase lanjutan.[4,5]

Selain respon pengobatan, efek samping obat juga perlu diawasi. Efek samping OAT lebih mungkin terjadi pada penderita HIV. Edukasi pasien terkait gejala hepatitis dan tanda toksisitas obat lainnya harus disampaikan setiap kunjungan, minimal setiap bulan. Untuk mendeteksi secara dini toksisitas obat pada hati, dapat dilakukan pemeriksaan fungsi hati setelah 2 minggu pertama pemberian OAT dan selanjutnya dapat dilakukan pemeriksaan setiap bulan pada ODHA dengan kecurigaan gangguan fungsi hati. Penggunaan isoniazid bersamaan dengan stavudin meningkatkan risiko terjadinya neuropati perifer. Jika terjadi neuropati, stavudin harus dihentikan dan rejimen ARV harus disesuaikan.[4,5]

Terapi ARV secara signifikan mengurangi angka mortalitas ODHA akibat TBC. Hal ini paling terbukti pada situasi sumber daya terbatas dimana terjadi endemik tuberkulosis. Pada studi prospektif di Thailand, survival lebih tinggi pada ODHA yang menjalani terapi ARV dibandingkan yang tidak (43% vs 7%). Terapi untuk infeksi HIV pada ODHA dengan koinfeksi TBC sama efektifnya dengan yang tidak menderita TBC dimana tidak terjadi perbedaan signifikan supresi virus dan peningkatan CD4 antara kedua kelompok.[4,5]

ODHA dengan Respon Klinis Inadekuat

Respon klinis yang inadekuat atau malah perburukan pada pasien koinfeksi TBC-HIV dapat disebabkan oleh beberapa hal, yaitu ketaatan minum obat yang buruk, absorbsi obat yang buruk, resistensi obat, terjadinya infeksi oportunistik lain, atau terjadinya sindrom pulih imun (SPI). Evaluasi yang harus dilakukan, yaitu

  • Evaluasi pelaksanaan directly observed treatment (DOT)
  • Evaluasi kadar obat dalam darah
  • Resistensi obat
  • Foto toraks untuk menilai apakah terdapat infeksi oportunistik lainnya

SPI biasanya terjadi sekitar 3 minggu setelah mulai menjalani terapi ARV. Di antara ODHA yang menderita TBC, SPI terjadi pada 8-43% kasus. Risikonya meningkat pada ODHA dengan kadar CD4 inisial < 100µL dan pada ODHA dengan penurunan viral load yang signifikan dan peningkatan CD4 yang besar. Manifestasi klinisnya dapat berupa pembesaran kelenjar limfa yang baru, pembesaran tuberkuloma intrakranial, demam persisten, perburukan infiltrat paru, dan serositis yang baru. SPI biasanya bersifat self-limited dan tidak membutuhkan perubahan atau penghentian OAT atau ARV. Terapi obat antiinflamasi non-steroid atau steroid jangka pendek diperbolehkan pada SPI yang menimbulkan gejala yang signifikan. Steroid yang dapat diberikan yaitu prednison dengan dosis 1 mg/kg/hari dengan tappering off jika gejala berkurang.[4,5]

Pengobatan Ko-Infeksi TBC Multi Drug Resisten (MDR) dan HIV

Semua ODHA dengan koinfeksi TBC harus dicurigai menderita TBC MDR, oleh karena itu perlu dilakukan pemeriksaan uji kepekaan. Jika terbukti mengalami resistensi obat, pasien ditatalaksana dengan pengobatan standar TBC MDR. Pemberian ARV sangat penting pada pasien TBC MDR dengan HIV positif. Jika ARV tidak segera diberikan, angka kematian dapat mencapai 91-100%. Jika pasien belum dalam terapi ARV, harus segera diberikan setelah OAT TBC MDR dapat ditoleransi (sekitar 2-8 minggu). Paduan ARV yang direkomendasikan untuk pasien TBC MDR adalah

  • ARV lini pertama: AZT-3TC-EFV
  • ARV lini kedua: TDF-3TC-LPV/r[4]

Sementara itu OAT TBC MDR yang diberikan sesuai paduan standar yaitu Km-Lfx-Eto-Cs-Z-(E). Efek samping dapat menjadi bertambah dengan pemberian ARV bersamaan dengan OAT MDR sehingga diperlukan pengawasan yang lebih ketat baik untuk efek samping maupun respon pengobatan. Untuk mengurangi kemungkinan efek samping, obat sebaiknya diberikan dalam dosis terbagi. Jika diperlukan, dapat juga dilakukan modifikasi paduan ARV yang sudah diberikan untuk mengurangi kemunkginan interaksi antar obat dan kemungkinan terjadinya overlapping toksisitas obat. Selain itu perlu dilakukan evaluasi apakah terjadinya TBC MDR merupakan akibat dari kegagalan pengobatan ARV sebelumnya. Jika hasil evaluasi menunjukkan kegagala pengobatan ARV, tidak direkomendasikan untuk memulai pengobatan baru menggunakan ARV lini kedua pada waktu yang bersamaan dengan dimulainya OAT MDR, sebaiknya menunggu sekitar 2-8 minggu.[4]

Pengobatan Ko-infeksi TBC dan HIV pada Anak

Tuberkulosis pada anak terinfeksi HIV (selain TBC milier, meningitis TBC, dan TBC tulang) harus diberikan 4 macam obat (RHZE) selama 2 bulan pertama dilanjutkan RH sampai minimal 9 bulan karena kecenderungan relaps TBC yang lebih besar pada anak yang terinfeksi HIV. Bila respon klinis dan radiologi kurang, OAT boleh diberikan sampai 12 bulan sambil mengevaluasi penyebab kegagalan pengobatan. Sementara itu, anak dengan meningitis TBC, TBC milier, dan spondilitis TBC, diberikan RHZES selama 2 bulan pertama dilanjutkan RH sampai 12 bulan. Pada meningitis TBC, TBC milier dengan distress pernapasan, efusi pleura, dan efusi prekardial dapat diberikan tambahan kortikosteroid berupa prednison 1mg/kgBB/hari dibagi 3 dosis selama 6 minggu selanjutnya diturunkan dosisnya secara perlahan selama 6 minggu. Pada anak yang terinfeksi HIV, pemberian ARV dimulai setelah pasien mendapat pengobatan TBC selama 2-8 minggu (lebih disukai 8 minggu) untuk mengurangi terjadinya SPI dan efek samping obat yang saling tumpang tindih. Pilihan obat ARV lini pertama yang digunakan pada anak menderita koinfeksi TBC-HIV:

  • Anak umur >3 tahun: 2 NRTI (zidovudin dan stavudin) + efavirenz
  • Anak umur < 3 tahun: 2 NRTI (zidovudin dan stavudin) + nevirapin
  • Anak semua umur: 3 NRTI (zidovudin + stavudin + abacavir)[4]

Referensi