Farmakologi Fluoxetine
Aspek penting dari farmakologi fluoxetine yang bertanggung jawab untuk efek antidepresan adalah kemampuannya sebagai selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) untuk menghambat re-uptake serotonin sehingga terjadi peningkatan transmisi sinaps serotonergik.
Farmakodinamik
Fluoxetine bekerja dengan menghambat serotonin transporter (SERT). SERT adalah suatu glikoprotein dengan 12 regio transmembran dan terletak pada terminal akson dan badan sel neuron serotonergik. Ketika serotonin berikatan dengan SERT, akan terjadi perubahan konformasional sehingga serotonin akan dipindahkan ke dalam sel bersama dengan Na+ dan Cl -. SERT kemudian akan berikatan dengan K+ di dalam sel sehingga molekul SERT akan berubah kembali ke konformasi awal dan melepaskan serotonin dalam cairan intraseluler. Fluoxetine menghambat SERT secara alosterik dengan cara berikatan dengan SERT pada lokasi yang berbeda dengan serotonin. Pada dosis terapetik, sekitar 80% aktivitas SERT akan dihambat [1].
Fluoxetine hanya mempunyai efek minimal terhadap neurotransmitter lain. Tidak seperti obat-obat antidepresan trisiklik atau serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), fluoxetine tidak mempunyai efek terhadap aktivitas saraf simpatis. Ikatan terhadap SERT berhubungan dengan inhibisi tonik terhadap sistem dopamine, meskipun ada variabilitas antar individu mengenai tingkat hambatannya. Fluoxetine tidak berikatan secara agresif dengan reseptor histamine, muskarinik, maupun reseptor lainnya [1].
Fluoxetine mempunyai satu profil farmakodinamik yang berbeda dari golongan SSRI lainnya, yaitu properti antagonisme reseptor serotonin 5HT2C. Blokade reseptor serotonin 5HT2C akan menyebabkan disinhibisi (meningkatkan secara tidak langsung) pelepasan norepinephrine dan dopamine. Antagonisme reseptor serotonin 5HT2C inilah yang menyebabkan obat ini mempunyai toleransi lebih baik. Peningkatan dopamine dan norepinephrine bersifat mengaktivasi dan banyak pasien yang merasakan efek peningkatan energi dan berkurangnya fatigue sejak awal terapi dengan fluoxetine, serta perbaikan konsentrasi dan perhatian. Hal ini menjadikan fluoxetine sesuai untuk pasien yang mempunyai gejala penurunan afek positif, hypersomnia, retardasi psikomotor, apati dan fatigue. Namun pada pasien-pasien dengan agitasi, insomnia, dan kecemasan, efek ini kurang menguntungkan karena bisa menginduksi iritabilitas dan bahkan serangan panik pada pasien-pasien ini [3].
Farmakokinetik
Semua obat antidepresan golongan SSRI, termasuk fluoxetine, mempunyai profil farmakokinetik yang seragam.
Absorpsi
Obat golongan ini diabsorpsi sempurna lewat pemberian oral, konsentrasi puncak plasma tercapai dalam 2-3 jam, berikatan kuat dengan protein plasma, mengalami metabolisme hepatik, dan diekskresikan melalui ginjal. Meskipun demikian, profil metabolisme obat-obat ini sangat bervariasi [1].
Distribusi
Fluoxetine mempunyai ikatan dengan protein plasma sampai dengan 95% dengan waktu paruh 2-6 hari.
Metabolisme dan Eliminasi
Fluoxetine mengalami metabolisme menjadi metabolit aktif (norfluoxetine) yang mempunyai konsentrasi plasma lebih tinggi dibandingkan obat aslinya. Waktu paruh untuk eliminasi norfluoxetine kurang lebih tiga kali lebih lama dibandingkan fluoxetine dan merupakan metabolit SSRI dengan waktu paruh paling panjang. Ini menjadi salah satu sebab kenapa membutuhkan waktu clearance lebih dari 4 minggu setelah penghentian terapi dengan fluoxetine, sebelum bisa mulai diberikan antidepresan baru. Hal ini untuk mencegah terjadinya sindrom serotonin [1].
