Farmakologi Allopurinol

Inhibisi Xantin-Oksidase

Allopurinol bekerja menginhibisi xantin-oksidase, enzim yang mengonversi hipoxantin menjadi xantin, dan kemudian menjadi asam urat, sehingga kadar asam urat menurun.[1]

Metabolit Allopurinol

Allopurinol dimetabolit menjadi oxipurinol dengan cepat, dan umumnya tidak terdeteksi lagi dalam plasma 5 jam setelah pemberian. Sekitar 12% dari allopurinol akan terekskresi tanpa termetabolisme, sementara 76% akan terekskresi dalam bentuk oxipurinol. Oxipurinol ini juga bekerja sebagai inhibitor dari xantin-oksidase.[2]

Menurunkan Kadar Purin

Allopurinol memiliki efek pada katabolisme purin, mengurangi biosintesis de novo purin secara tidak langsung dengan meningkatkan konsentrasi ribonukleotida oksipurin dan allopurinol, sementara menurunkan konsentrasi fosforibosilpirofosfat.

Penignkatan Inkorporasi Hipoxantin dan Xantin

Allopurinol juga menurunkan kadar asam urat dalam plasma dengan meningkatkan inkorporasi hipoxantin dan xantin menjadi DNA dan RNA.[2]

Farmakokinetik

Sebagian besar farmakokinetik allopurinol dimediasi oleh metabolitnya, yaitu oxipurinol. Dalam tubuh, allopurinol akan dimetabolisme dengan cepat menjadi oxipurinol. Hal ini menunjukkan efek terapi allopurinol sebenarnya sebagian besar dimediasi oleh oxipurinol. [2]

Absorpsi

Sekitar 80-90% diserap dari pencernaan (setelah melalui jalur oral). Allopurinol tidak diserap dengan baik melalui jalur rektal (sebagai supositoria dengan basis polietilene glikol). Konsentrasi plasma baik allopurinol maupun oxipurinol minimal atau tidak terdeteksi setelah pemberian melalui jalur rektal.[1,2] Bioavailabilitas allopurinol sebesar 49-53%.[2]

Sebagai agen anti gout: penurunan asam urat di serum dan urin dimulai pada 24 hingga 48 jam pertama, dan turun setelah sekitar 2 – 3 hari; level asam urat di serum yang normal biasanya antara 1 – 3 minggu. Karena adanya mobilitas deposit asam urat, penurunan yang signifikan dari asam urat dapat membutuhkan waktu beberapa bulan.[2]

Pada hiperurisemia akibat kemoterapi, waktu median untuk mencapai kontrol asam urat pada plasma sekitar 27 jam.[2]

Untuk mencapai konsentrasi puncak pada plasma (via jalur oral), allopurinol membutuhkan 1,5 jam untuk mencapai konsentrasi puncak pada sekitar 0,5 – 1,4 ug/mL, sementara oxipurinol membutuhkan sekitar 4,5 jam untuk mencapai konsentrasi puncak sekitar 2,4 hingga 6,4 ug/mL. Jika melalui intravena (IV), konsentrasi puncak tercapai setelah sekitar 30 menit untuk mencapai konsentrasi puncak 2,2 ug/mL pada allopurinol dan 4 jam untuk mencapai konsentrasi puncak 6,2 ug/mL pada oxipurinol.[2]

Setelah terapi dihentikan, konsentrasi asam urat dalam plasma akan kembali ke level sebelum pengobatan dimulai dalam 1-2 minggu.[2]

Pada pasien dalam rentang usia 71 – 93 tahun, konsentrasi plasma puncak dari oxipurinol setelah dosis oral allopurinol lebih tinggi 50 – 60% dibandingkan dengan populasi pasien 24-35 tahun. Hal ini dikaitkan oleh penurunan fungsi ginjal pada populasi geriatri.[2,6]

Distribusi

Vss (distribusi volume pada keadaan tetap) allopurinol intravena adalah sebesar 0.84 to 0.87 L/kg.[2,6] Allopurinol terdistribusi secara merata pada jaringan, kecuali pada otak, di mana konsentrasinya hanya 50% dari jaringan lain. Baik allopurinol maupun oxipurinol didistribusikan ke dalam ASI.[5] Allopurinol maupun oxipurinol tidak terikat pada protein plasma.[2]

Eliminasi

Allopurinol akan teroksidasi secara cepat menjadi metabolit aktif, khususnya oxipurinol.[2] Allopurinol kemudian akan diekskresikan via urin (76% sebagai oxipurinol, 12% tidak berubah bentuk); feses (sekitar 20%) dalam 48 – 72 jam.[2] Waktu paruh allopurinol sekitar 1-3 jam, oxipurinol sekitar 18-30 jam.

Eliminasi allopurinol akan mengalami perubahan pada kondisi gagal ginjal kronis, atau xanthinuria (kelainan genetik yang menyebabkan defisiensi enzim xantin-oksidase). Pada pasien dengan gagal ginjal kronis, waktu paruh oxipurinol memanjang secara signifikan. Namun allopurinol dan oxipurinol dapat dieliminasi melalui hemodialisis. Pada xanthinuria, allopurinol tidak dapat dikonversi menjadi oxipurinol sehingga sepenuhnya akan dieliminasi dalam bentuk allopurinol.[2]

Resistensi

Resistensi allopurinol harus terlebih dahulu dibedakan dengan kurangnya respon akibat compliance yang buruk maupun pemberian dosis yang kurang. Pasien yang memiliki compliance baik, namun tetap tidak mendapatkan respon yang seharusnya setelah diberikan dosis standar allopurinol dapat dikategorikan sebagai “resisten parsial”. [7]

Terdapat empat mekanisme yang menjelaskan resistensi allopurinol parsial:

1. Berkurangnya Konversi dari Allopurinol ke Oxipurinol

Pengurangan konversi allopurinol ini dapat terjadi akibat defek genetik yang menyebabkan tidak diproduksinya xantin-oksidase (kondisi yang disebut xantinuria), maupun enzim aldehid oksidase yang strukturnya mirip dengan xantin-oksidase (XO).

2. Meningkatnya Ekskresi Oxipurinol via Ginjal

Peningkatan ekskresi oxipurinol akibat variasi genetik pada gen yang mengatur OAT4 (Organic Anion Transporter 4/transporter oxipurinol), maupun URAT1 (Urate Transporter 1), gen yang mengatur reabsorpsi oxipurinol akan menyebabkan terjadinya resistensi parsial allopurinol.

Terdapat pula studi kasus mengenai seorang pria umur 51 tahun yang kurang responsif terhadap allopurinol. Pasien memiliki kadar hipoxantin yang tinggi namun konsentrasi enzim XO yang normal, sementara itu ditemukan kadar oxipurinol yang rendah pada urin tapi normal di dalam plasma. Peneliti menyimpulkan bahwa pasien memiliki produksi asam urat yang lebih tinggi dari biasanya serta terdapat kelainan dalam ekskresi allopurinol pada pasien ini.[8]

3. Abnormalitas Struktur atau Fungsi Xantin-Oksidase

Abnormalitas struktur dan fungsi xantin-oksidase terjadi akibat polimorfisme nukleotida tunggal (single nucleotide polymorphism) Arg149Cys dan Thr910Lys* yang menyebabkan defisiensi pada aktifitas enzim XO. *Arg=arginine, Cys=cysteine, Thr=threonine, Lys=lysine

4. Interaksi Obat

Pasien gout sering kali memiliki komorbid seperti gagal jantung maupun hipertensi. Furosemide (diuretik loop) akan mengurangi ekskresi asam urat dan pada saat bersamaan interaksinya dengan allopurinol meningkatkan kadar oxipurinol. Hal ini akan menyebabkan adanya hiperurisemia dan oxipurinol yang tinggi pada waktu yang bersamaan. Pasien yang mengonsumsi furosemide harus mendapatkan dosis allopurinol yang lebih besar dari seharusnya untuk mencapai kadar asam urat <6mg/dL.[7]