Farmakologi Favipiravir
Farmakologi favipiravir merupakan suatu prodrug yang harus dimetabolisme oleh enzim aldehid oksidase dan enzim xanthine oxidase, menjadi bentuk aktifnya yaitu ribofuranosil fosfat (favipiravir-RTP). Favipiravir-RTP menghambat aktivitas RNA-dependent RNA-polimerase virus sehingga menyebabkan penghambatan proses transkripsi dan replikasi virus.[4,6,9]
Farmakodinamik
Farmakodinamik favipiravir adalah prodrug yang mengalami ribosilasi dan fosforilasi intraseluler menjadi bentuk aktif ribofuranosil fosfat (favipiravir-RTP). Di dalam sel, favipiravir-RTP berikatan dan menghambat aktivitas RNA-dependent RNA-polimerase (RdRp) virus yang pada akhirnya menghambat proses transkripsi dan replikasi virus. Terdapat beberapa hipotesis tentang bagaimana favipiravir-RTP berinteraksi dengan RdRp virus. Beberapa studi menunjukkan bahwa favipiravir-RTP bergabung dengan rantai RNA yang baru terbentuk, lalu menghambat pemanjangan rantai RNA dan proliferasi virus. Half-maximal inhibitory concentration (IC50) favipiravir-RTP adalah 0,022 µg/mL.[4,6,9]
Meskipun favipiravir awalnya digunakan untuk terapi penyakit influenza, domain katalitik RdRp virus diperkirakan sama dengan virus RNA lain, seperti arenavirus, bunyavirus, flavivirus, dan filovirus, sehingga obat ini memiliki spektrum yang luas.[4,6,9]
Farmakokinetik
Farmakokinetik favipiravir peroral adalah diabsorpsi melalui mukosa usus dan mencapai konsentrasi puncak di plasma dalam waktu 2 jam. Lalu kadarnya menurun secara cepat dengan waktu paruh 2-5,5 jam. Ikatan favipiravir dengan protein plasma sebesar 54% pada manusia. Ikatan favipiravir dengan albumin serum adalah 65%, sedangkan ikatan dengan alpha 1-acid glikoprotein sebesar 6,5%. Favipiravir dimetabolisme di hati dengan bantuan enzim aldehid oksidase dan sebagian oleh enzim xanthine oxidase, menjadi metabolit oksidatif inaktif T-705M1 yang diekskresikan melalui ginjal.[4,10,13]
Absorbsi
Konsentrasi puncak di plasma tercapai dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paruh 2-5,5 jam. Konsentrasi maksimum (Cmax) favipiravir 400 mg menurun sebesar 50% saat diberikan dengan makanan dibandingkan saat puasa. Sementara itu, pemberian dengan dosis tinggi secara berulang, dapat mengurangi efek makanan terhadap kadar obat. Pada dosis 1200 mg, Cmax menurun sebesar 10% saat diberikan bersamaan dengan makanan. Oleh sebab itu, favipiravir sebaiknya dikonsumsi minimal 30 menit setelah makan.[4,13].
Distribusi
Ikatan favipiravir dengan protein plasma sebesar 54% pada manusia. Ikatan favipiravir dengan albumin serum adalah 65%, sedangkan ikatan dengan alpha 1-acid glikoprotein sebesar 6,5%. Ketika favipiravir diberikan secara oral pada 20 pria dewasa dengan dosis 1200 mg dua kali sehari pada hari pertama, dilanjutkan dengan dosis 800 mg dua kali sehari selama 4 hari, didapatkan bahwa rata-rata konsentrasi obat di semen adalah 18,341 µg/mL pada hari ke-3, dan 0,053 µg/mL pada hari ke-2 setelah terapi.[4,10]
Metabolisme
Favipiravir sebagai parent drug dimetabolisme di hati dengan bantuan enzim aldehid oksidase dan sebagian oleh enzim xanthine oxidase, menjadi bentuk aktifnya yaitu ribofuranosil fosfat (favipiravir-RTP) dan metabolit oksidatif inaktif T-705M1 yang diekskresikan melalui ginjal. Favipiravir dan metabolit utamanya, favipiravir hidroksida, ditemukan di urin. Dari penelitian secara in vitro, didapatkan bahwa favipiravir dapat menghambat aktivitas CYP2C8 dengan sifat penghambatan yang tergantung konsentrasi. Sementara itu, favipiravir hidroksida dapat menghambat aktivitas CYP2EI. Favipiravir juga dapat menginduksi beberapa CYP seperti CYP1A2, 2C9, 2C19, dan 3A4.[4,13]
Eliminasi
Favipiravir terutama diekskresikan dalam bentuk terhidroksilasi ke dalam urin, dan hanya sedikit yang diekskresikan dalam bentuk utuh atau tidak berubah. Perbandingan ekskresi dalam bentuk utuh dan dalam bentuk terhidroksilasi adalah 0,8% berbanding 53,1% pada 48 jam setelah pemberian favipiravir secara oral selama 7 hari. Klirens favipiravir juga terjadi lewat hati, ginjal, dan usus.[4,10]
Resistensi
Tidak ada perubahan susceptibility pada virus influenza yang diisolasi dari pasien sebelum dan sesudah pemberian favipiravir pada uji klinik fase 3. Tidak ada virus yang menunjukkan perubahan susceptibility terhadap favipiravir, meskipun terdapat beberapa virus yang mengalami substitusi asam amino pada subunit RdRp setelah pemberian favipiravir. Belum didapat informasi mengenai munculnya virus influenza yang resisten terhadap favipiravir.[7,10]