Farmakologi Phenytoin

Pada dosis terapeutik, phenytoin dapat menginaktivasi voltage channel natrium di neuron korteks motorik. Obat ini meningkatkan pengeluaran (efluks) dan menurunkan pemasukan (influks) natrium. Akibatnya, membran sel neuron menjadi lebih stabil. Efek phenytoin ini lebih efektif pada keadaan high-frequency repetition stimulation (keadaan neuron saat kejang) dibandingkan keadaan neuron yang normal.[1,2,4,5,10,11]

Di samping itu, phenytoin dapat menurunkan sekresi glutamat dan meningkatkan sekresi GABA. Efek phenytoin ini mungkin tidak disebabkan oleh inaktivasi voltage channel natrium yang merupakan efek utama phenytoin.[1]

Selain itu, phenytoin bekerja pada voltage channel natrium di jantung sehingga memperpanjang periode refrakter dan memperpendek potensial aksi otot jantung. Phenytoin juga mensupresi otomatisasi dari pacemaker ventrikel. Obat ini dapat digunakan sebagai antiaritmia. Namun, saat ini phenytoin sudah tidak digunakan untuk mengatasi aritmia karena sudah banyak ditemukan antiaritmia lainnya dengan efek samping yang lebih minimal.[4]

Farmakokinetik

Farmakokinetik phenytoin terdiri dari aspek absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasinya.

Absorpsi

Bioavaibilitas phenytoin sebesar 95% (PO), tergantung ukuran partikel dan zat tambahan yang terkandung dalam sediaan.

Jika diberikan per oral, onset phenytoin lambat dan bervariasi, sesuai dengan formulasinya. Onset pada neonatus lebih lambat.

Plasma peak time:

• Sediaan lepas cepat: 1,5–3 jam
• Sediaan lepas lambat: 4–12 jam[5,10]

Distribusi

Ikatan phenytoin dengan protein:

• Dewasa: 90–95%

• Bayi: >85%

• Neonatus: >80%

Distribusi volume (volume distribution/Vd):

• Dewasa: 0,6–0,7 L/kgBB
• Anak: 0,7 L/kgBB
• Bayi: 0,7–0,8 L/kgBB
• Neonatus cukup bulan: 0,8–0,9 L/kgBB
• Neonatus prematur: 1–1,2 L/kgBB[5,10]

Metabolisme

Phenytoin dimetabolisme di hati oleh enzim mayor CYP2C9 dan CYP2C19 serta enzim minor CYP3A4. Phenytoin akan menghasilkan metabolit berupa hidroksiphenytoin yang tidak aktif. Phenytoin akan menginduksi enzim berikut:

• CYP3A4 (kuat)
• CYP2C9 (kuat)
• CYP2C8 (kuat)
• CYP2B6 (lemah)
• CYP1A2 (lemah)[10]

Eliminasi

Waktu paruh phenytoin adalah 22 jam (per oral), dan 10–15 jam (IV). Phenytoin akan diekskresikan dalam bentuk urine (>95% dalam bentuk metabolit).[5,10]

Resistensi

Resistensi obat antiepilepsi didefinisikan sebagai kegagalan mencapai kontrol kejang dengan pengobatan satu atau dua obat antiepilepsi dengan dosis harian yang sesuai, baik sebagai monoterapi atau terapi kombinasi. Keadaan ini meningkatkan mortalitas hingga lima kali lipat dibandingkan populasi normal. Sekitar 70% resistensi terjadi pada epilepsi lobus temporal (temporal lobe epilepsy/TLE) dengan gejala kejang tipe kompleks parsial.[12,13]

Diperkirakan terdapat dua mekanisme yang menyebabkan resistensi phenytoin, yaitu:

Hipotesis Transporter

Hipotesis ini merupakan  mekanisme yang paling banyak digunakan untuk menjelaskan terjadinya resistensi obat antiepilepsi. P-glycoprotein (Pgp) merupakan transporter efluks yang berfungsi untuk mengeluarkan zat-zat lipofilik (termasuk obat lipofilik) kembali ke aliran darah. Pgp dapat ditemukan di otak, usus, hati, ginjal, plasenta, dan testis.

Ekspresi berlebihan Pgp di sawar darah otak menyebabkan phenytoin yang sudah berada di ruang ekstraseluler jaringan otak dikembalikan lagi ke aliran darah. Akibatnya, penetrasi phenytoin ke otak menurun. Adanya mutasi pada gen MDR1 dan MDR-1A yang mengkode Pgp juga meningkatkan pengeluaran phenytoin.

Selain itu, Pgp yang terletak di usus dapat menurunkan bioavaibilitas phenytoin. Rendahnya penetrasi dan bioavaibilitas inilah yang menyebabkan dosis terapeutik tidak tercapai dan kegagalan kontrol kejang. Peningkatan dosis phenytoin terbukti tidak efektif untuk mengatasi resistensi phenytoin.

Hipotesis Target

Pada epilepsi, dapat ditemukan perubahan voltage channel natrium. Perubahan molekuler ini menyebabkan efek phenytoin (menginaktivasi voltage channel natrium) tidak terjadi.[12,13]

Hingga saat ini, belum ada terapi untuk mengatasi resistensi obat antiepilepsi. Beberapa pilihan terapi yang tersedia, yaitu:

• Menambahkan terapi antiepilepsi dengan adenosin atau verapamil

• Perubahan pola makan menjadi diet ketogenik, medium chain trigluceride (MCT), modified Atkins diet (MAD), atau low glycemic indeks treatment (LGIT)

• Neurostimulasi, meliputi stimulasi saraf vagus (vagus nerve stimulation/VNS) dan deep brain stimulation/DBS

• Terapi pembedahan

• Obat-obatan herbal, misalnya kanabis, Huperzine A, Piper methysticum (sejenis sirih), Viscum sp. (sejenis parasit)

Walau demikian, penggunaan terapi-terapi di atas perlu dipertimbangkan karena manfaatnya masih dipertanyakan. Diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai efektivitasnya dalam mengatasi resistensi phenytoin.[13]