Kontroversi Pengaruh ACEI dan ARB terhadap COVID-19

Oleh :
dr. Anastasia Feliciana

Di tengah wabah pandemi Coronavirus disease 2019, atau COVID-19, muncul kontroversi pengaruh pemakaian angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) dan angiotensin II receptor blockers (ARB) terhadap penyakit ini. Beberapa literatur menyatakan bahwa obat hipertensi golongan ACEi, seperti captopril dan lisinopril, dan golongan ARB, seperti valsartan dan candesartan, mempunyai efek buruk, baik morbiditas maupun mortalitas, terhadap COVID-19. Namun sebaliknya, ada pula literatur yang menyatakan bahwa obat-obat golongan tersebut mempunyai efek protektif terhadap kerusakan jaringan paru yang diakibatkan infeksi virus ini.

Kemenkes ft Alodokter Alomedika 650x250

Wabah COVID-19 yang muncul sejak bulan Desember 2019, diawali dengan rentetan kasus pneumonia yang tidak dapat dijelaskan di Wuhan, Cina. Pada awal Januari 2020, WHO menyatakan bahwa situasi yang ditimbulkan COVID-19 sudah menjadi pandemi. Oleh karena itu, WHO, pemerintah, organisasi-organisasi kesehatan, serta masyarakat perlu menunjukkan upaya untuk mengatasi pandemi ini.

Morbiditas dan Mortalitas COVID-19 dan Hubungannya dengan Penyakit Komorbid

Diabetes mellitus, penyakit kardiovaskular, penyakit serebrovaskular, dan penyakit paru obstruktif kronis diduga kuat menjadi faktor komorbid yang meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien COVID-19.[1-3]

shutterstock_1635678595-min

Sebuah studi yang dilakukan Yang et al. di Wuhan menyatakan bahwa dari 52 pasien COVID-19 yang dirawat di intensive care unit (ICU) terdapat 32 pasien yang meninggal, di mana 50% dari pasien tersebut memiliki penyakit komorbid, seperti penyakit serebrovaskular 22%, diabetes mellitus 22%, dan penyakit jantung kronis 9%.[1]

Zhang et al. menyebutkan dari 140 pasien positif COVID-19 terdapat 30% pasien dengan hipertensi. Studi lain dengan sampel besar menyatakan bahwa dari 1099 pasien terkonfirmasi COVID-19, sebanyak 23.7% memiliki hipertensi.[2,3]

Hipotesis ACEI dan ARB Meningkatkan Risiko Infeksi COVID-19

Berdasarkan studi-studi yang menyatakan bahwa hipertensi mempunyai hubungan  dengan risiko mortalitas pada kasus infeksi COVID-19, beberapa hipotesis mencoba  menghubungkan risiko mortalitas ini dengan penggunaan obat golongan angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), seperti captopril dan lisinopril, dan obat golongan angiotensin II receptor blocker (ARB), seperti losartan, candesartan, dan valsartan.

Sebuah studi analisis struktural menemukan bahwa virus Corona dapat menempel pada sel target lewat angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), yang diekspresikan sel epitel paru-paru, usus, ginjal dan pembuluh darah. Pada paru-paru individu normal, ACE2 diekspresikan oleh sel alveolar tipe I dan II. Beberapa faktor, seperti jenis kelamin pria dan keturunan Asia, cenderung mengekspresikan ACE2 lebih banyak.[4]

Melekatnya virus Corona dengan ACE2 akan meningkatkan ekspresi ACE2, yang akan merusak sel alveolar. Kerusakan sel-sel alveolar memicu rentetan respons sistemik hingga berujung pada kematian.[4]

Ekspresi ACE2 ini meningkat pada pasien diabetes tipe 1 dan 2 yang diterapi dengan ACEi dan ARB. Pasien hipertensi yang diobati dengan ACEi atau  ARB akan mengalami peningkatan regulasi (upregulation) ACE2. Demikian pula dengan penggunaan ibuprofen dan obat golongan thiazolidinedione juga akan meningkatkan ekspresi ACE2.[5]

Fang, et al. menyarankan untuk pasien yang diterapi dengan obat yang meningkatkan ACE2, seperti golongan ACEI dan ARB, sebaiknya dipantau lebih ketat karena lebih berisiko mengalami penyakit COVID-19 yang lebih parah. Fang, et al.  juga menyarankan penggantian obat antihipertensi dengan jenis calcium channel blocker, seperti amlodipine dan nifedipine, karena tidak meningkatkan ekspresi/ aktifitas dari ACE2. Dari penelitian Fusuhashi. et al. diperoleh hasil level ACE2 pada traktus urinaria tidak meningkat pada kelompok terapi amlodipine dan long-acting nifedipine dibandingkan dengan kelompok kontrol (tidak mendapat terapi hipertensi).[5,6]

Peningkatan ekspresi ACE2 diduga dapat memfasilitasi perjalanan infeksi COVID-19 yang dapat meningkatkan derajat keparahan penyakit COVID-19.[5]

Hipotesis ACEi dan ARB Mempunyai Efek Protektif terhadap COVID-19

Hipotesis di atas berlawanan dengan literatur lain yang menyatakan bahwa ACE2 mempunyai efek protektif terhadap infeksi COVID-19. ACE2 diduga dapat mengurangi inflamasi sehingga berpotensi berkontribusi dalam terapi COVID-19 yang disertai penyakit komorbid, seperti hipertensi dan diabetes mellitus. Hal ini perlu ditelaah lebih lanjut mengenai pengaruh sensitivitas individu terhadap terapi dan polimorfisme ACE2 individual. ACEi dan ARB memiliki efek protektif terhadap kerusakan paru-paru atau memiliki efek paradoks pada pengikatan virus.[7]

ACE2 berperan penting dalam sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAS) di mana  ketidakseimbangan angiotensin-mediated angiotensin II-receptor-type1-ACE2 (ACE-angiotensin 2-AT1R) dapat menyebabkan inflamasi di berbagai sistem tubuh. Meningkatnya ACE dan Angiotensin II merupakan faktor prognostik yang buruk pada pneumonia berat. Studi pada hewan bahwa inhibitor RAS (termasuk ACEi dan ARB) dapat mengurangi gejala pneumonia berat dan gagal napas.[8] Penelitian lain yang dilakukan oleh Xudong, et al. pada tikus menyimpulkan bahwa ACE2 ditemukan lebih tinggi pada tikus yang lebih tua; peningkatan ACE2 pada tikus dewasa muda meningkatkan risiko serangan severe acute respiratory syndrome (SARS).[9]

Angiotensinogen diubah menjadi angiotensin I oleh enzim resin. Angiotensin I diubah menjadi angiotensin II oleh enzim ACE. Angiotensin II akan diubah menjadi angiotensin 1-7 (berperan sebagai agen vasodilator) oleh enzim ACE2. Penempelan protein virus corona pada ACE2 menyebabkan penurunan produksi ACE2, yang memicu peningkatan angiotensin yang beredar, sehingga vasodilator heptapeptide angiotensin 1-7 meningkat dan menyebabkan meningkatnya permeabilitas vaskular paru. Hal ini berkontribusi pada kerusakan paru-paru lebih berat pada penderita pneumonia berat.

Oleh sebab itu, ekspresi ACE2 yang tinggi pada pasien terinfeksi COVID-19 yang diterapi ACEi atau ARB, justru memberi efek paradoks (ACE dan angiotensin II memberi dampak buruk pada pneumonia berat, sementara ACEi dan ARB sebagai obat penghambat sistem RAS mengurangi angiotensin II yang beredar di sistemik), yang melindungi pasien tersebut dari kerusakan paru-paru yang berat.

Hal ini diperkirakan dapat terjadi karena terjadi hambatan aktivasi AT1R yang berlebih akibat infeksi virus, sebagaimana peningkatan regulasi ACE2 akan mengurangi produksi angiotensin dan menyebabkan peningkatan produksi vasodilator angiotensin 1-7.[10,11,12]

Saat ini sedang berjalan sebuah uji acak terkontrol meneliti pengaruh pemberian losartan harian versus plasebo pada pasien yang terinfeksi COVID-19 yang akan selesai di awal April 2020.[13] Ada pula studi kohort retrospektif yang membandingkan prognosis pasien COVID-19 yang diberikan ACEi dan tidak diberikan ACEi yang akan selesai di akhir April 2020.[14]

Rekomendasi dari European Society of Cardiology (ESC)

Menurut ESC, bukti ilmiah yang menyatakan kerugian maupun keuntungan dari ACEi dan ARB terhadap COVID-19 masih kurang sehingga hasil studi tersebut belum bisa diaplikasikan dalam praktik klinis.[7]

ESC mengemukakan bahwa spekulasi mengenai pengaruh buruk pemakaian ACEi dan ARB dalam infeksi COVID-19 tidak memiliki bukti ilmiah yang cukup untuk menerangkannya. Sebaliknya, memang ada penelitian pada hewan di mana penggunaan obat ini justru menghasilkan efek protektif terhadap komplikasi serius pada paru-paru akibat COVID-19, namun belum ada studi yang dilakukan pada manusia sampai saat ini.[7,8]

Oleh sebab itu, Konsil Hipertensi ESC merekomendasikan agar dokter dan pasien melanjutkan terapi antihipertensi seperti biasa.[7]

Kesimpulan

Pemakaian obat antihipertensi golongan ACEi dan ARB pada pasien infeksi COVID-19 masih menjadi perdebatan karena kurangnya bukti ilmiah yang kuat. Di satu sisi beberapa literatur menyebutkan penggunaan obat-obatan penghambat RAS dapat memperparah kondisi pasien COVID-19 bahkan meningkatkan mortalitas. Namun di sisi lain, beberapa literatur menyebutkan justru pemberian obat penghambat RAS dapat mengurangi keparahan dan risiko kerusakan paru akibat infeksi COVID-19. Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan agar ada dasar ilmiah yang kuat untuk mengarahkan keputusan klinis dalam penanganan pasien yang terinfeksi COVID-19. ESC sendiri menyarankan untuk tetap melanjutkan pemakaian obat tersebut sesuai indikasi.

Referensi