Efektivitas dan Keamanan Plasma Konvalesen sebagai Terapi COVID-19

Oleh :
dr. Sunita

Berbagai studi telah dilakukan untuk menilai efektivitas dan keamanan plasma konvalesen sebagai terapi Coronavirus Disease 2019, atau COVID-19. Penggunaan plasma konvalesen pada beberapa epidemi di masa lampau menjadikannya salah satu pilihan terapi COVID-19 yang patut dipertimbangkan.

Kemenkes ft Alodokter Alomedika 650x250

Pandemi yang disebabkan oleh virus Corona baru, atau SARS-CoV-2, telah menjangkit lebih dari jutaan individu di seluruh dunia. Manifestasi klinis COVID-19 dapat bervariasi, mulai dari asimtomatik; gejala ringan, seperti demam, batuk, dan nyeri tenggorokan; gejala berat, seperti acute distress respiratory syndrome; hingga kematian. Sampai saat ini, belum ada terapi spesifik terhadap SARS-CoV-2 dan belum ada vaksin yang tersedia untuk mencegah infeksi virus ini. Oleh sebab itu, segala pilihan pengobatan yang berpotensi menurunkan risiko kematian dan komplikasi akibat COVID-19 perlu dikaji secara mendalam.

Plasma konvalesen merupakan salah satu pilihan pengobatan COVID-19 yang telah menunjukkan potensi saat epidemi severe acute respiratory syndrome (SARS) di masa lampau. Pemberian plasma konvalesen dapat memperpendek durasi perawatan dan menurunkan tingkat kematian pada pasien SARS.[1] Dalam artikel ini, akan dibahas bukti ilmiah penggunaan plasma konvalesen pada infeksi virus lain dan COVID-19, risiko penyebaran penyakit lain melalui plasma donor, pertimbangan risiko manfaat plasma konvalesen pada COVID-19, serta aspek legal dan etik yang berkaitan dengan penggunaan plasma konvalesen pada COVID-19.

shutterstock_1680824338-min

Penggunaan Plasma Konvalesen pada Infeksi Virus

Penggunaan plasma konvalesen telah dilakukan pada epidemi virus severe acute respiratory syndrome (SARS) pada tahun 2003 dan middle east respiratory syndrome (MERS) pada tahun 2012. Saat ini, telah tersedia berbagai studi yang mempelajari penggunaan plasma konvalesen pada infeksi virus.

Studi Cheng et al

Dalam sebuah studi di Hong Kong, Cheng et al melakukan analisis retrospektif terhadap data 80 pasien yang didiagnosis dengan SARS. Dalam penelitian ini, luaran klinis dianggap yang baik adalah kepulangan dari RS sebelum hari ke-22, sedangkan luaran buruk mencakup kematian atau perawatan memanjang (>22 hari sejak onset penyakit).

Cheng et al menemukan bahwa pasien yang mendapatkan terapi plasma konvalesen sebelum hari ke-14 sejak onset penyakit menunjukkan luaran yang lebih baik daripada pasien yang baru mendapat terapi setelah hari ke-14. Namun, penelitian ini memiliki sejumlah keterbatasan, antara lain desain studi yang nonacak, tidak terstandarisasinya jumlah antibodi yang diberikan pada pasien, serta tidak ada kelompok pembanding terhadap kelompok pasien yang mendapatkan intervensi.[1] Keterbatasan dalam studi tersebut berpotensi membuat hasil studi ini memiliki risiko bias sehingga bukti manfaat plasma konvalesen dalam memperpendek masa rawat dan menurunkan angka kematian pada pasien SARS perlu dipelajari lebih lanjut dalam desain studi yang lebih baik.[1]

Studi Mair-Jenkins et al

Dalam sebuah tinjauan pustaka sistematik dan meta analisis eksploratorik, Mair-Jenkins et al mengkaji penggunaan plasma konvalesen, serum, dan imunoglobulin hiperimun sebagai terapi infeksi saluran napas akut berat (severe acute respiratory infections/SARI) yang disebabkan oleh virus. Para peneliti tersebut menemukan 32 studi tentang infeksi virus SARS dan influenza. Analisis naratif pada sampel penelitian (artikel yang telah melewati tiga tahap penapisan) mengungkapkan bahwa penggunaan plasma konvalesen tampak berkaitan dengan penurunan angka kematian akibat SARI, terutama pada fase awal sejak onset penyakit.

Meta analisis post hoc menunjukkan adanya penurunan angka kematian yang bermakna pada kelompok intervensi dibandingkan kelompok plasebo dan kelompok tanpa terapi. Namun, sampel yang diikutkan dalam studi ini lebih banyak berasal dari laporan kasus dan serial kasus (n=28) yang tidak mempunyai kelompok kontrol. Selain itu, variasi metodologi juga besar sehingga memiliki risiko bias moderat hingga tinggi.

Berdasarkan tinjauan sistematik ini, dapat disimpulkan bahwa walaupun plasma konvalesen terlihat aman dan bermanfaat dalam menurunkan risiko kematian akibat SARI, penggunaan terapi ini secara luas memerlukan bukti lanjutan berupa uji klinis acak yang berfokus pada dosis standar plasma konvalesen, kriteria inklusi pasien yang seragam, dan pemantauan ketat terhadap risiko pemberian terapi plasma.[2]

Studi Rajendran et al

Sementara itu, Rajendran et al melakukan tinjauan sistematik yang mempelajari efektivitas plasma konvalesen terhadap luaran yang terkait pada pasien dengan COVID-19. Para peneliti menemukan 5 studi yang memenuhi kriteria eligibilitas sesuai protokol yang telah ditetapkan. Temuan dari seluruh studi yang memenuhi kriteria tersebut mengungkapkan bahwa pemberian plasma konvalesen mungkin berkaitan dengan penurunan mortalitas pada pasien COVID-19 yang mengalami sakit berat. Selain itu, pasien COVID-19 yang mendapatkan plasma konvalesen menunjukkan peningkatan titer antibodi penetral dan RNA SARS-CoV-2 yang tak terdeteksi.

Walaupun seluruh studi yang diikutkan melaporkan sejumlah manfaat plasma konvalesen sebagai terapi COVID-19, adanya risiko bias yang serius melekat pada masing-masing studi tersebut akibat desain studi yang nonacak, adanya faktor perancu pada subjek dasar penelitian, seleksi partisipan penelitian yang kurang baik, serta durasi dan dosis plasma konvalesen yang sangat bervariasi.[3] Oleh sebab itu, penelitian lanjutan dengan desain uji klinis acak multisenter perlu dilakukan sebelum plasma konvalesen dinyatakan aman sebagai terapi standar dalam penanganan COVID-19.

Risiko Penyebaran Penyakit Menular Lain Melalui Plasma Donor

Risiko penyebaran penyakit menular melalui plasma donor menjadi salah satu isu penting yang perlu diperhatikan terkait penerapan terapi plasma konvalesen pada pasien COVID-19. Sejumlah penyakit yang telah diketahui menjadi patogen utama penyebab infeksi menular melalui transfusi (transfusion-transmissible infection/TTI), mencakup virus hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), dan sifilis.[4]

Praktik transfusi darah yang tidak aman berpotensi menimbulkan kerugian terhadap kesehatan dan ekonomi pada level individu maupun populasi. TTI dapat menimbulkan dampak jangka panjang terhadap resipien produk darah, keluarga, dan komunitas sebab individu yang mengalami TTI dapat menjadi sumber penularan penyakit kepada orang lain, bahkan pada tahap asimtomatik. Oleh sebab itu, World Health Organization (WHO) merekomendasikan agar setiap negara memiliki kebijakan nasional untuk skrining TTI terhadap seluruh produk darah.[5]

Pemerintah Republik Indonesia dalam Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 91 Tahun 2015 tentang Standar Pelayanan Transfusi Darah telah mengatur berbagai proses yang perlu dilakukan terhadap produk darah donor sebelum dapat dinyatakan aman untuk diberikan sebagai terapi kepada pasien lain. Salah satu ketentuan yang diatur dalam peraturan tersebut adalah uji saring TTI terhadap produk aferesis. Prinsip ini sejalan dengan rekomendasi International Society of Blood Transfusion (ISBT) tentang aspek yang perlu dipertimbangkan untuk persiapan donor plasma konvalesen.[6]

Metode Lain untuk Menurunkan Risiko TTI

Metode lain yang dapat dipertimbangkan untuk menurunkan risiko TTI terkait donor plasma konvalesen adalah penggunaan teknologi reduksi patogen (pathogen reduction technology/PRT). Beberapa metode PRT cukup efektif dalam menurunkan jumlah patogen infeksius dalam suatu produk darah. Teknik ini digunakan untuk mengurangi atau mengeliminasi organisme infeksius yang terdeteksi, termasuk bakteri, virus, dan parasit dari komponen darah yang hendak digunakan untuk transfusi.

PRT dapat menjadi sebuah jaring pengaman tambahan untuk penggunaan plasma konvalesen sebagai terapi pada situasi penularan virus baru yang belum banyak diketahui bukti patogenesis dan respons imun terhadapnya. Selain itu, penggunaan PRT pada plasma konvalesen dapat mendukung pengumpulan plasma dalam jumlah besar (pooling) sehingga kriteria seleksi donor plasma konvalesen dapat dilonggarkan.[7]

Pertimbangan Risiko dan Manfaat Plasma Konvalesen pada COVID-19

Pertimbangan risiko dan manfaat penggunaan plasma konvalesen sebagai terapi COVID-19 menunjukkan bahwa pemanfaatan terapi ini masih sangat terbatas. Di satu sisi, tingkat bukti yang ada masih lemah untuk mendukung manfaat penggunaan terapi plasma konvalesen pada pasien dengan COVID-19.

Laporan Kasus di Cina

Sejumlah laporan kasus di Cina menunjukkan bahwa sebagian pasien COVID-19 dengan derajat penyakit berat yang mendapat terapi plasma konvalesen mengalami perbaikan oksigenasi serta penurunan inflamasi dan beban virus.[7]

Namun, bukti ini didasarkan pada laporan kasus pada satu institusi tanpa adanya pengacakan dan kelompok pembanding yang sesuai. Di sisi lain, hingga kini belum ada terapi yang terbukti benar-benar efektif dalam menurunkan mortalitas dan morbiditas akibat COVID-19. Dengan demikian, penggunaan terapi plasma konvalesen sebagai terapi pada COVID-19 saat ini lebih didasarkan pada bukti empiris manfaat plasma konvalesen pada epidemi infeksi virus lain yang pernah terjadi sebelumnya, misalnya SARS.[2,7]

Uji Klinis yang Sedang Berjalan

Sejumlah uji klinis sedang berjalan untuk mempelajari lebih lanjut manfaat dan risiko penggunaan plasma konvalesen sebagai profilaksis dan terapi COVID-19.[8–10] Sebagai profilaksis, plasma manusia yang mengandung anti-SARS-CoV-2 diharapkan dapat mencegah perkembangan penyakit dengan manifestasi klinis yang berat pada individu asimtomatik yang memiliki kontak erat dengan pasien COVID-19. Bila terbukti efektif, penggunaan plasma konvalesen sebagai terapi profilaksis akan bermanfaat terutama bagi populasi yang rentan, seperti petugas kesehatan, pasien imunokompromais, pasien dengan penyakit jantung dan/atau paru-paru, serta penghuni rumah rawat lansia.

Sementara itu, plasma konvalesen juga diharapkan bermanfaat pada pasien dengan derajat penyakit sedang hingga berat yang belum memenuhi kriteria rawat ICU. Bila plasma konvalesen terbukti dapat menurunkan tingkat kematian dan komplikasi pada populasi pasien semacam ini, hal tersebut akan membantu mengurangi kelebihan beban pada ruang rawat kritis, khususnya pada area yang mengalami kekurangan tenaga dan fasilitas.

Tantangan Penyediaan Plasma Konvalesen

Penyediaan plasma konvalesen untuk terapi COVID-19 memiliki sejumlah tantangan khusus. Pertama, plasma donor perlu diuji untuk mengetahui titer antibodi penetral anti-SARS-CoV-2. Sejumlah data yang ada mengungkap bahwa titer minimal pada titik akhir dilusi yang diharapkan adalah 1:80 hingga 1:160. Bila pengukuran titer antibodi penetral secara kuantitatif tidak memungkinkan untuk dilakukan, ISBT merekomendasikan bahwa hanya plasma konvalesen yang menunjukkan reaktivitas tinggi melalui pemeriksaan serologi anti-SARS-CoV-2 yang sebaiknya dipilih untuk penggunaan secara klinis.[6] Kedua, plasma yang didapat dari proses aferesis pasien COVID-19 yang telah sembuh perlu melewati rangkaian uji saring dan penggunaan PRT untuk menekan risiko TTI terhadap resipien.[5,11]

Penggunaan PRT memerlukan peralatan khusus yang belum tentu tersedia luas di unit transfusi darah. Ketiga, terdapat laporan awal dari Tiongkok mengenai risiko penularan SARS-CoV-2 lewat transfusi produk darah. Di Wuhan, risiko temuan RNA SARS-CoV-2 positif pada plasma konvalesen dari donor berkisar antara 1:2000 hingga 1:5000 produk plasma. Untuk menurunkan risiko ini, pasien yang berpotensi menjadi donor plasma konvalesen diminta untuk menunggu 14 hari setelah dinyatakan sembuh dan menjalani pemeriksaan swab nasofaring PCR SARS-CoV-2 setelahnya untuk memastikan eligibilitas pasien sebelum dilakukan aferesis.[12]

Aspek Legal dan Etik Penggunaan Plasma Konvalesen pada COVID-19

Mengingat banyak penelitian sedang berlangsung untuk mengkaji manfaat plasma konvalesen, ada aspek legal dan etik yang perlu diperhatikan sebelum menganjurkan penggunaan plasma konvalesen pada pasien COVID-19, sebagaimana diterapkan pada penggunaan plasma konvalesen selama epidemi Ebola di Afrika.[13]

Secara umum, terapi suportif dan langkah pencegahan penyebaran epidemi tetap menjadi prioritas utama penanganan COVID-19. Intervensi yang bersifat eksperimental dapat diutamakan bila dapat menjangkau populasi secara luas dan mencegah perluasan penyebaran penyakit COVID-19.

Pada pasien dengan manifestasi COVID-19 berat, pemberian terapi yang mungkin bermanfaat, seperti plasma konvalesen. Penggunaannya dapat dipertimbangkan walaupun efektivitasnya masih belum diketahui, mengingat belum adanya vaksin dan terapi spesifik yang terbukti efektif. Namun, hal ini sebaiknya juga didukung dengan adanya suatu kajian etik resmi yang hasilnya dapat menjadi pedoman sebelum seorang dokter menganjurkan terapi plasma konvalesen bagi pasien COVID-19.

Selain itu, setiap dokter yang menggunakan plasma konvalesen dalam penelitian dan praktik perlu mengupayakan pengumpulan data secara sistematis. Data tersebut mencakup data keamanan transfusi plasma konvalesen dan data klinis donor, yang  kerahasiaannya perlu dipastikan.[13]

Penghormatan terhadap otonomi donor harus diutamakan dan segala bentuk tindakan yang bersifat pemaksaan atau eksploitasi harus dicegah. Pemaksaan dapat berupa ancaman kepada orang yang baru sembuh untuk memberikan darahnya. Sedangkan eksploitasi mencakup segala kegiatan yang menyebabkan distribusi beban tak merata maupun keuntungan dari donor plasma. Penyediaan layanan konseling independen terkait donor plasma konvalesen, penyusunan pedoman donasi plasma konvalesen, serta pengembangan bank darah khusus bagi individu yang ingin menyumbangkan plasma konvalesen merupakan beberapa cara untuk menurunkan risiko pemaksaan dan eksploitasi antara donor dan resipien plasma konvalesen.

Kesimpulan

Terapi plasma konvalesen telah digunakan dalam epidemi coronavirus jenis lain, seperti MERS dan SARS dan kini sedang banyak dipelajari terkait efektivitasnya pada COVID-19. Data studi retrospektif menunjukkan bahwa plasma konvalesen dapat memperpendek masa rawat pasien SARS, menurunkan angka kematian akibat SARI, khususnya bila terapi diberikan pada fase awal sejak onset penyakit. Namun, berbagai bukti yang mendukung manfaat plasma konvalesen pada infeksi coronavirus masih dianggap lemah yang disebabkan oleh keterbatasan teknis terkait desain penelitian yang memiliki risiko bias yang tinggi.

Masalah bias terkait hasil penelitian juga dihadapi oleh sejumlah bukti ilmiah yang ada yang mendukung manfaat plasma konvalesen pada kasus COVID-19. Tinjauan sistematik yang ada menunjukkan bahwa plasma konvalesen dapat berkaitan dengan penurunan mortalitas pada pasien COVID-19 dengan manifestasi klinis yang berat. Namun, hasil ini didasarkan pada studi yang bersifat non acak, partisipan yang kurang diseleksi dengan baik, serta banyak faktor perancu yang kurang terkendali. Berbagai keraguan terhadap manfaat plasma konvalesen pada kasus COVID-19 akan terjawab bila uji klinis acak multisenter yang mengedepankan teknis pemantauan efektivitas dan keamanan terapi ini dapat dilakukan.

Di sisi lain, teknis pemberian plasma konvalesen juga berpotensi meningkatkan risiko penyebaran penyakit menular melalui transfusi (TTI) baik yang bersifat mayor maupun emerging.  Mitigasi terhadap hal ini dapat dilakukan dengan menerapkan kebijakan nasional skrining TTI secara merata yang diperkuat dengan teknis reduksi patogen yang khusus bagi plasma konvalesen. Teknik reduksi patogen juga berpotensi dapat mendukung pengembangan layanan pengumpulan plasma konvalesen dalam jumlah besar secara aman sehingga terapi ini dapat menjangkau lebih banyak pasien yang membutuhkan.

Kewaspadaan terhadap aspek legal dan etik terkait terapi plasma konvalesen juga perlu diterapkan untuk mencegah unsur pemaksaan dan eksploitasi terhadap pasien. Langkah strategis berupa perekrutan konselor independen bagi donor plasma konvalesen, pengembangan pedoman teknis donasi plasma konvalesen, serta pembukaan layanan bank darah khusus bagi donor plasma konvalesen dapat membantu menurunkan potensi risiko pemaksaan dan eksploitas antara donor dan resipien plasma konvalesen.

Referensi