Anti-CGRP (Calcitonin Gene-related Peptide), Penanganan Baru untuk Migraine

Oleh dr. Nathania S. Sutisna

Penemuan mengenai peran CGRP (calcitonin gene-related peptide) dalam patogenesis migraine membuat obat anti-CGRP yaitu fremanezumab, erenumab, galcanezumab dan eptinezumab berpotensi sebagai pengobatan migraine yang menjanjikan. Keempat obat ini merupakan antibodi monoklonal.

Fremanezumab (TEV 48125), Galcanezumab (LY 2951742) dan Eptinezumab (ALD 403) adalah obat yang berpotensi untuk memiliki ikatan dengan calcitonin gene-related peptide (CGRP). Erenumab (AMG 334) merupakan obat yang secara selektif berpotensi menduduki reseptor CGRP. Obat-obatan ini merupakan antibodi monoklonal yang baru ditemukan sebagai pengobatan migraine[1-4].

Sakit kepala merupakan keluhan yang sering dikeluhkan pada praktik sehari-hari, salah satu penyebab utamanya adalah migraine. Migraine adalah nyeri kepala yang cukup mengganggu kualitas hidup seseorang. Pengobatan migraine akut memiliki pilihan, antara lain parasetamol, aspirin, ibuprofen, obat-obatan golongan triptan (misal sumatriptan, eletriptan, naratriptan), ergotamin atau kombinasinya. Pada migraine kronik, pemberian obat-obatan untuk pencegahan dipertimbangkan. Lini pertama obat untuk pencegahan ini antara lain golongan penyekat beta, penyekat angiotensin, golongan trisiklik[5].

Depositphotos_60942801_m-2015_compressed

Beberapa teori yang menjelaskan patogenesis dari migraine adalah[6]:

  • Teori vaskular: terjadi vasodilatasi yang mengakibatkan aktivasi nervus trigeminalis yang berhubungan dengan pembuluh darah intrakranial
  • Teori inflamasi neurogenik: terjadi vasodilatasi, ekstravasasi protein dan pelepasan mediator inflamasi
  • Teori neuron sentral: terdapat gen-gen tertentu yang berhubungan dengan migraine.

CGRP merupakan neuropeptida dengan 37 asam amino yang terletak pada jaringan nervus trigeminus yang ada di dinding pembuluh darah intrakranial. Ditemukan bahwa CGRP dilepaskan pada migraine dan nyeri kepala cluster. Pelepasan CGRP pada ujung nervus trigeminus meyebabkan vasodilatasi dan inflamasi. Sedangkan pada sinaps pusat, CGRP berperan dalam modulasi nyeri[2,6].

Faktor-faktor yang dapat memicu migraine dapat menyebabkan peningkatan kadar CGRP. Ada kemungkinan keterlibatan hipotalamus dan amigdala. Faktor-faktor tersebut antara lain[6]:

  • Fluktuasi hormon seperti saat menstruasi (melibatkan aksis hipotalamus-pituitari-adrenal)
  • Stres (melibatkan amigdala dan hipotalamus)
  • Rasa lapar atau kondisi puasa
  • Gangguan tidur
  • Aktivitas fisik
  • Faktor eksternal (contoh: cuaca, bau, rangsang visual, panas)

Oleh karena itu, CGRP menjadi faktor pada migraine dan modulasi nyeri sentral. Penghentian pathway dari CGRP berpotensi sebagai pengobatan untuk migraine.

Fremanezumab

Penelitian fase 3 menunjukkan fremanezumab yang diberikan secara subkutan dapat mengurangi jumlah hari yang terkait nyeri kepala per bulan sebesar 4.3 hingga 4.6 hari dan dibandingkan dengan pada plasebo, angka ini hanya turun 2.5 hari (p < 0.001). Ditemukan juga penurunan ≥ 50% dari jumlah hari terkait nyeri kepala, penurunan jumlah obat yang digunakan untuk nyeri kepala akut dan kenaikan kualitas hidup terkait dengan nyeri kepala yang dihitung dengan skor HIT-6 (Headache Impact Test) pada kelompok yang diberikan fremanezumab.

Lebih lanjut lagi dalam penelitian ini membandingkan antara pemberian dosis fremanezumab setiap bulan (675 mg dilanjutkan dengan dosis 225 mg pada 2 bulan berikutnya) dengan fremanezumab satu kali (675 mg) yang dilanjutkan dengan pemberian plasebo pada 2 bulan berikutnya ditemukan hasil yang sebanding.

Erenumab

Dalam penelitian fase 3, ditemukan erenumab yang diberikan dengan dosis 70 mg dan 140 mg melalui subkutan dapat menurunkan hari yang berkaitan dengan migraine seanyak 3.2 – 3.7 hari dibandingkan dengan plasebo yang turun hanya 1.8 hari (p < 0.001). Ditemukan juga bahwa erenumab meningkatkan lebih dari 50% penurunan hari yang terkait dengan migraine setiap bulan, menurunkan hari yang terkait dengan penggunaan obat untuk migraine akut dan meningkatkan kualitas hidup sehari-hari (diukur dengan skor Migraine Physical Function Impact Diary atau MPFID) dibandingkan dengan plasebo. Pemberian dengan dosis 70 mg dibandingkan dengan 140 mg juga memberikan hasil yang sebanding[7].

Galcanezumab

Penelitian fase 2 ditemukan bahwa pemberian galcanezumab menurunkan jumlah hari terkait nyeri kepala migraine per bulan dibandingkan dengan plasebo (p = 0.003). Ditemukan juga peningkatan kualitas hidup (berdasarkan HIT-6 dan Migraine Specific Quality of Life atau MSQL) pada kelompok galcanezumab[8].

Eptinezumab

Penelitian fase 2 ditemukan bahwa pemberian eptinezumab secara intravena terjadi  penurunan hari yang terkait migraine dibandingkan dengan plasebo (p = 0.306). Peningkatan kualitas hidup terkait migraine (diuji dengan HIT-6 dan MSQL) lebih tinggi pada kelompok eptinezumab, namun perbedaan ini tidak diuji signifikansinya[9].

Efek Samping

Dalam penelitian obat anti-CGRP seperti fremanezumab, erenumab, galcanezumab dan eptinezumab hampir seluruh pasien yang diberikan pengobatan maupun plasebo dapat menyelesaikan penelitian. Efek samping yang banyak ditemukan adalah terkait injeksi ditemukan pada regimen yang diberikan subkutan, seperti nyeri dan indurasi dengan eritema. Kejadian serius yang terjadi ditemukan tidak berhubungan dengan pengobatan[1,7-9].

Pada sebagian kecil pasien yang diberikan fremanezumab (< 2%) mengalami peningkatan enzim liver yang tidak lebih dari 3 – 5 kali batas atas nilai normal, bersifat reversibel dan dianggap peneliti sebagai hal yang tidak fatal dan tidak menyebabkan penghentian penelitian[1].

Pemeriksaan kimia darah, tanda-tanda vital dan hasil EKG tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kelompok erenumab, galcanezumab, eptinezumab dan plasebo[7-9].

Efek fremanezumab untuk “mencegah” vasodilatasi dari pembuluh darah yang menjadi penyebab migraine, diduga berpotensi terhadap efek kardiovaskular. Namun, pada penelitian di hewan percobaan (monyet) yang diberikan fremanezumab selama hampir 100 hari dengan dosis mingguan, tidak ditemukan gangguan kardiovaskular (tekanan darah sistolik dan diastolik, detak jantung dan EKG)[2].

Meskipun relatif tidak menimbulkan efek samping yang lebih besar dibandingkan dengan plasebo, keamanan untuk penggunaan jangka panjang masih perlu diteliti lebih lanjut.

Kesimpulan

  • Migraine merupakan salah satu dari jenis sakit kepala dan menimbulkan penurunan kualitas hidup penderitanya.
  • Teori yang menjelaskan patogenesis dari migraine adalah terjadinya vasodilatasi yang berhubungan dengan pembuluh darah intrakranial, inflamasi neurogenik dan terdapat gen-gen tertentu yang berhubungan dengan migraine.
  • CGRP (calcitonin gene-related peptide) ditemukan menjadi salah satu faktor pada migraine dan pemotongan rantai proses CGRP pada sistem saraf berpotensi sebagai pengobatan untuk migraine.
  • Fremanezumab (TEV 48125), Erenumab (AMG 334) Galcanezumab (LY 2951742) dan Eptinezumab (ALD 403) merupakan antibodi monoklonal yang ditemukan berpotensi sebagai obat golongan anti-CGRP untuk migraine dengan menyekat jalur kerja CGRP.
  • Fremanezumab, galcanezumab dan eptinezumab adalah obat yang secara selektif berpotensi untuk mengikat CGRP. Fremanezumab dan galcanezumab diberikan melalui jalur subkutan dan eptinezumab diberikan melalui jalur intravena.
  • Erenumab adalah obat yang secara selektif berpotensi menduduki reseptor CGRP. Erenumab diberikan melalui jalur subkutan.
  • Keempat obat anti-CGRP, Fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab dan erenumab, dibandingkan dengan plasebo dapat menurunkan jumlah hari yang terkait dengan nyeri migraine per bulannya dan perbaikan kualitas hidup.
  • Efek samping ringan dari obat anti-CGRP ditemukan selama penelitian, salah satunya terkait dengan rute administrasi subkutan yaitu indurasi dan eritema pada tempat injeksi. Kejadian serius yang terjadi saat penelitian juga dilaporkan, namun tidak terkait dengan pemberian intervensi.
  • Meskipun relatif tidak menimbulkan efek samping yang lebih besar dibandingkan dengan plasebo, keamanan untuk penggunaan jangka panjang masih perlu diteliti lebih lanjut

Referensi