Antibodi Monoklonal CGRP untuk Mencegah Migraine

Oleh :
dr. Nathania S. Sutisna

Penemuan mengenai peran calcitonin gene-related peptide (CGRP) dalam patogenesis migraine membuat antibodi monoklonal anti-CGRP menjadi terapi profilaksis yang menjanjikan untuk migraine. Obat yang termasuk dalam anti-CGRP adalah fremanezumab, erenumab, galcanezumab, dan eptinezumab.

Fremanezumab (TEV 48125), galcanezumab (LY 2951742) dan eptinezumab (ALD 403) adalah obat yang memiliki kemampuan untuk berikatan dengan calcitonin gene-related peptide (CGRP). Sementara erenumab (AMG 334) merupakan obat yang secara selektif berpotensi menduduki reseptor CGRP. Obat-obatan ini merupakan antibodi monoklonal yang baru ditemukan sebagai pengobatan dan pencegahan migraine.[1-4]

shutterstock_1779037424-min

Migraine merupakan nyeri kepala yang kompleks berulang yang sering terjadi pada satu sisi kepala saja, meskipun nyeri pada kedua sisi kepala juga dapat terjadi. Terdapat beberapa pilihan terapi pada migraine akut, yang mencakup: paracetamol, aspirin, ibuprofen, ergotamine, serta obat-obatan golongan triptan, seperti sumatriptan, eletriptan, dan naratriptan. Pada migraine kronis, pemberian obat-obatan sebagai pencegahan dipertimbangkan.

Lini pertama obat untuk mencegah migraine adalah golongan beta blocker (seperti propranolol), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors (seperti elanapril dan lisinopril), antikonvulsan (seperti asam valproate dan topiramate), dan triptan (seperti sumatriptan).[5-7]

Sementara itu, obat yang sering dipakai sebagai profilaksis migraine menstrual adalah obat golongan triptan dan antiinflamasi nonsteroid (OAINS).[5,8]

Teori Patogenesis Migraine

Patogenesis terjadinya migraine didasarkan pada beberapa teori berikut ini:

  • Teori vaskular: terjadi vasodilatasi yang mengakibatkan aktivasi nervus trigeminus yang berhubungan dengan pembuluh darah intrakranial
  • Teori inflamasi neurogenik: terjadi vasodilatasi, ekstravasasi protein dan pelepasan mediator inflamasi
  • Teori neuron sentral: terdapat gen-gen tertentu yang berhubungan dengan migraine[9]

CGRP merupakan neuropeptida dengan 37 asam amino yang terletak pada jaringan nervus trigeminus yang terdapat pada dinding pembuluh darah intrakranial. Pada migraine dan cluster headache, ditemukan bahwa CGRP dilepaskan pada ujung nervus trigeminus, sehingga menyebabkan vasodilatasi dan inflamasi. Di samping itu, CGRP berperan dalam modulasi nyeri pada sinaps pusat.[2,6]

Faktor-faktor yang dapat memicu migraine dapat menyebabkan peningkatan kadar CGRP. Ada kemungkinan keterlibatan hipotalamus dan amigdala. Faktor-faktor tersebut adalah:

  • Fluktuasi hormon seperti yang terjadi saat menstruasi (melibatkan aksis hipotalamus-pituitari-adrenal)
  • Stres (melibatkan amigdala dan hipotalamus)
  • Rasa lapar atau kondisi puasa
  • Gangguan tidur
  • Aktivitas fisik
  • Faktor eksternal, seperti cuaca, bau, rangsang visual, dan panas[6]

Oleh karena itu, CGRP menjadi faktor mekanisme migraine dan dapat modulasi nyeri sentral. Penghentian pathway dari CGRP dilaporkan dapat menjadi terapi migraine.[9]

Fremanezumab

Penelitian fase 3 menunjukkan bahwa fremanezumab yang diberikan secara subkutan dapat mengurangi jumlah hari dari nyeri kepala per bulan sebesar 4,3–4.6 hari bila dibandingkan dengan plasebo, yang hanya menghasilkan pengurangan durasi nyeri sebesar 2,5 hari. Selain itu, ditemukan juga bahwa fremanezumab dapat menghasilkan penurunan jumlah hari nyeri kepala sebesar ≥ 50%, penurunan jumlah obat yang digunakan, serta peningkatan kualitas hidup yang diukur dengan skor headache impact test (HIT-6).[1]

Lebih lanjut lagi, penelitian ini menunjukkan hasil yang sebanding antara pemberian fremanezumab dalam 2 bulan (675 mg dilanjutkan dengan dosis 225 mg pada 2 bulan berikutnya) vs fremanezumab dosis tunggal (675 mg) yang dilanjutkan dengan plasebo.[1]

Erenumab

Dalam penelitian fase 3, ditemukan bahwa erenumab yang diberikan dengan dosis 70 mg dan 140 mg secara subkutan dapat menurunkan jumlah hari migraine sebanyak 3,2–3,7 hari bila dibandingkan dengan plasebo yang hanya berkurang 1,8 hari. Ditemukan juga bahwa bila dibandingkan dengan plasebo, erenumab dapat mengurangi jumlah hari migraine sebanyak >50% setiap bulan, mengurangi hari dengan penggunaan obat migraine akut, dan meningkatkan kualitas hidup sehari-hari, yang diukur dengan skor migraine physical function impact diary (MPFID). Penggunaan dosis 70 mg atau 140 mg juga memberikan hasil yang sebanding.[10]

Galcanezumab

Penelitian fase 2 menemukan bahwa pemberian galcanezumab mengurangi jumlah hari nyeri kepala migraine per bulan bila dibandingkan dengan plasebo. Ditemukan juga bahwa galcanezumab dapat meningkatkan kualitas hidup, yang diukur dengan HIT-6 dan migraine specific quality of life (MSQL).[11]

Eptinezumab

Penelitian fase 2 menemukan bahwa pemberian eptinezumab secara intravena menghasilkan pengurangan hari migraine dibandingkan dengan plasebo. Peningkatan kualitas hidup terkait migraine (diukur dengan HIT-6 dan MSQL) lebih tinggi pada kelompok eptinezumab, tetapi perbedaan ini tidak diuji signifikansinya.[12]

Efek Samping

Dalam penelitian obat anti-CGRP, hampir seluruh pasien yang diberikan pengobatan atau plasebo dapat menyelesaikan penelitian. Efek samping yang banyak ditemukan pada pemberian regimen yang diinjeksikan secara subkutan. Efek samping yang dilaporkan adalah nyeri dan indurasi dengan eritema. Kejadian serius yang terjadi ditemukan tidak berhubungan dengan pengobatan.[1,7-9]

Pada sebagian kecil pasien yang diberikan fremanezumab (<2%), terjadi peningkatan enzim liver yang tidak melebihi 3–5 kali batas atas nilai normal, yang bersifat reversible. Peneliti menganggap hal tersebut tidak fatal dan tidak menyebabkan penghentian penelitian.[1]

Pemeriksaan kimia darah, tanda-tanda vital dan hasil elektrokardiografi (EKG) tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna pada kelompok erenumab, galcanezumab, eptinezumab, dan placebo.[10-12]

Efek fremanezumab untuk mencegah vasodilatasi dari pembuluh darah yang menjadi penyebab migraine diduga memiliki efek kardiovaskular. Namun, pada penelitian di hewan percobaan (monyet), pemberian fremanezumab selama hampir 100 hari dengan dosis mingguan tidak menghasilkan gangguan kardiovaskular (tekanan darah sistolik dan diastolik, detak jantung, dan EKG).[2]

Meskipun relatif tidak menimbulkan efek samping yang lebih besar daripada plasebo, keamanan untuk penggunaan jangka panjang masih perlu diteliti lebih lanjut.[10-12]

Kesimpulan

Migraine merupakan salah satu jenis nyeri kepala yang mengganggu dan dapat mengurangi kualitas hidup penderitanya. Teori yang menjelaskan patogenesis dari migraine adalah vasodilatasi pembuluh darah intrakranial, inflamasi neurogenik, dan keterlibatan gen-gen tertentu dengan migraine.

CGRP merupakan salah satu faktor pada migraine dan pemotongan rantai proses CGRP pada sistem saraf berpotensi sebagai pengobatan migraine. Fremanezumab, erenumab, galcanezumab, dan eptinezumab merupakan antibodi monoklonal yang ditemukan berpotensi mengatasi migraine dengan menyekat jalur kerja CGRP.

Keempat obat anti-CGRP tersebut mengurangi jumlah hari nyeri migraine per bulannya dan perbaikan kualitas hidup bila dibandingkan dengan plasebo.

Efek samping ringan obat anti-CGRP ditemukan selama penelitian, salah satunya terkait dengan rute administrasi subkutan, yaitu indurasi dan eritema pada tempat injeksi. Kejadian serius yang terjadi saat penelitian juga dilaporkan, tetapi tidak berkaitan dengan terapi. Meskipun relatif tidak menimbulkan efek samping yang lebih besar daripada plasebo, keamanan untuk penggunaan jangka panjang masih perlu diteliti lebih lanjut.

 

Direvisi oleh: dr. Ciho Olfriani, 2021.

Referensi