Latar Belakang: Tuberkulosis biasanya diterapi menggunakan regimen berbasis rifampicin selama 6 bulan. Apakah strategi terapi dengan durasi lebih singkat akan memberikan luaran yang sama dengan terapi standar masih belum jelas.

Metode: Pada percobaan adaptif, label-terbuka, non-inferioritas ini, pasien dengan rifampin-susceptible pulmonary tuberculosis dialokasikan secara acak untuk mendapatkan terapi standar (rifampicin dan isoniazid selama 24 minggu dengan pyrazinamide dan ethambutol selama 8 minggu pertama); atau strategi lain yang terdiri dari terapi awal regimen 8 minggu diikuti terapi ekstensi untuk penyakit klinis yang persisten, pemantauan setelah terapi dan terapi ulang untuk kasus relaps.

Ada empat grup strategi yang terdiri dari regimen terapi awal yang berbeda; namun non-inferioritas hanya dievaluasi pada dua grup strategi dengan perekrutan penuh yakni strategi regimen awal dosis tinggi rifampicin-linezolid dan bedaquiline-linezolid (masing-masing diberikan dengan isoniazid, pyrazinamide, dan ethambutol).

Luaran primer ialah gabungan kematian, ongoing treatment atau penyakit aktif pada minggu ke-96. Margin non-inferioritas ditetapkan sebesar 12 poin persentase.

Hasil: Dari 674 partisipan pada populasi intention-to-treat, empat (0,6%) orang menarik persetujuan atau loss to follow-up. Kejadian luaran primer terjadi pada 7 dari 181 partisipan (3,9%) di grup terapi standar berbanding dengan 21 dari 184 partisipan (11,4%) di grup strategi regimen awal rifampicin-linezolid; dan 11 dari 189 partisipan (5,8%) di grup strategi regimen awal bedaquiline-linezolid.

Rerata total durasi terapi sebanyak 180 hari di grup terapi standar, 106 hari di grup strategi rifampicin-linezolid, dan 85 hari di grup strategi bedaquiline-linezolid. Insiden kejadian merugikan grade 3 atau 4 dan kejadian merugikan serius tidak berbeda pada ketiga grup yang dibandingkan.

Kesimpulan: Strategi yang melibatkan terapi regimen awal 8 minggu bedaquiline-linezolid non-inferior terhadap terapi standar tuberkulosis 6 bulan dalam hal luaran klinis. Strategi tersebut berhubungan dengan durasi terapi yang lebih singkat dan aman dari segi keselamatan.

Ulasan Alomedika

Selama lebih dari empat dekade, terapi standar global untuk drug-susceptible pulmonary tuberculosis ialah regimen berbasis rifampicin selama 6 bulan. Terapi ini telah menyembuhkan lebih dari 95% pasien tuberkulosis dalam konteks percobaan klinis tetapi underperformed pada program terapi nasional, terutama dalam isu kepatuhan terhadap pengobatan. Eksplorasi terapi regimen baru dengan durasi lebih singkat penting untuk menjawab tantangan tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Uji klinis ini merupakan penelitian fase 2-3, prospektif, multisenter, internasional, adaptif, multigrup, multistage, acak, label-terbuka, non-inferioritas dengan periode follow-up 96 minggu. Pasien dewasa usia 18-65 tahun, dengan gejala atau bukti tuberkulosis berdasarkan hasil rontgen dada, dengan tes amplifikasi asam nukleat (Xpert MTB/RIF;Cepheid) positif tuberkulosis tanpa resisten rifampicin memenuhi kriteria inklusi penelitian.

Awalnya desain studi ini membandingkan empat strategi berbeda terhadap terapi regimen standar, yakni rifampicin-clofazimine, rifapentine-linezolid, rifampicin-linezolid, dan bedaquiline-linezolid. Namun, steering committee memutuskan hanya dua strategi regimen, yakni rifampicin-linezolid dan bedaquiline-linezolid, yang menjalani perekrutan penuh untuk uji non-inferioritas terhadap terapi standar.

Pemeriksaan rontgen toraks dilakukan pada saat skrining, minggu ke-8 dan ke-96 akhir terapi dan saat kasus relaps dicurigai. Pemeriksaan sputum dan kultur dilakukan pada setiap kunjungan dan saat kasus relaps dicurigai.

Estimasi sampel sebanyak 180 partisipan pada masing-masing grup percobaan dengan perekrutan penuh diperkirakan dapat menyediakan power statistik 85% untuk menguji non-inferioritas strategi terapi baru dibandingkan terapi standar. Adapun margin non-inferioritas ditetapkan sebesar 12 poin persentase dengan one-sided significance level 0,0125. Semua analisis dilakukan dalam populasi intention-to-treat. Non-inferioritas strategi terapi dapat disimpulkan jika batas atas two-sided 97,5% confidence interval untuk perbedaan antara grup strategi dengan grup terapi standar pada persentase kejadian luaran primer di bawah 12 poin persentase.

Ulasan Hasil Penelitian

Sejak 21 maret 2018 hingga 20 januari 2020 sebanyak 1179 partisipan telah dipindai dan 675 diikutsertakan pada studi, yakni dari Indonesia, Filipina, Thailand, Uganda, dan India. Satu partisipan mengalami kekeliruan saat proses randomisasi dan ditarik dari studi sehingga total hanya 674 partisipan yang dimasukkan pada populasi intention-to-treat, tetapi 4 (0,6%) menarik persetujuan atau loss to follow-up. Karakteristik baseline partisipan tampak seimbang pada masing-masing grup yang dibandingkan.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa strategi terapi dengan regimen awal 8 minggu bedaquiline-linezolid non-inferior terhadap terapi standar 6 bulan pada akhir masa studi minggu ke-96. Efikasi strategi tersebut dibandingkan terapi standar tampak konsisten pada analisis subgrup.

Strategi terapi bedaquiline-linezolid berkaitan dengan regimen awal yang lebih singkat dan durasi terapi keseluruhan yang lebih singkat dari terapi standar. Partisipan yang menjalani strategi tersebut dilaporkan menunjukkan kepatuhan terhadap terapi yang lebih tinggi daripada terapi standar.

Studi ini turut melaporkan bahwa insiden kejadian merugikan grade 3 atau 4 atau kejadian merugikan serius tidak berbeda signifikan di antara grup yang dibandingkan. Tidak ditemukan bukti yang mengaitkan strategi terapi dengan kejadian resistensi obat.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada metode yang diterapkan. Turut dilakukan pengujian sub-analisis menurut karakteristik baseline partisipan. Pihak yang mendonasikan obat-obatan ataupun tes (perusahaan farmasi) tidak terlibat pada desain studi ataupun saat pengumpulan data studi.

Selain itu, desain pragmatis studi, penggunaan metode luaran yang relevan terhadap pasien tuberkulosis, program terapi dan inklusi pasien-pasien di negara dengan high-burden tuberculosis turut menyokong kekuatan hasil analisis studi ini.

Limitasi Penelitian

Uji klinis ini bersifat label terbuka, artinya peneliti dan peserta mengetahui pengobatan mana yang diberikan. Hal ini dapat menimbulkan potensi bias, karena peserta mungkin memberikan respons yang berbeda karena mengetahui perlakuan yang mereka terima.

Jumlah total partisipan dalam penelitian ini adalah 674 orang. Meskipun ini merupakan ukuran sampel yang cukup baik, jumlah ini bisa dianggap relatif kecil untuk sebuah penelitian yang menyelidiki hasil pada populasi yang beragam dengan kondisi penyakit kompleks seperti tuberkulosis.

Luaran primer dinilai pada minggu ke-96, yaitu sekitar 2 tahun. Untuk penyakit seperti tuberkulosis, yang mempunyai efek jangka panjang dan berpotensi kambuh, periode tindak lanjut yang lebih lama mungkin dapat memberikan data yang lebih komprehensif.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Meskipun masih diperlukan studi lebih lanjut, mengingat tingginya kasus tuberkulosis di Indonesia, hasil studi ini tentunya sangat bermanfaat karena mengangkat topik yang relevan secara klinis dalam penanganan tuberkulosis. Regimen bedaquiline-linezolid menghasilkan total durasi pengobatan yang lebih pendek dibandingkan dengan regimen standar, yang dapat bermanfaat khususnya bagi pasien yang kesulitan menjalani pengobatan jangka panjang atau mereka yang khawatir dengan potensi efek samping.