Risiko Acute Kidney Injury dan Hipotensi pada Penggunaan Bersama Clarithromycin dan Calcium Channel Blocker

Oleh dr. Michael Susanto

Clarithromycin dan antibiotik golongan makrolida lainnya (kecuali azithromycin) akan menginhibisi akitivitas CYP3A4 sehingga menyebabkan peningkatan risiko acute kidney injury dan hipotensi bila diberikan bersamaan dengan calcium channel blocker.

Pill and capsule2 source_Depositphotos_108171462_original

Metabolisme semua obat golongan calcium channel blocker (CCB) dilakukan oleh sistem sitokrom P450, dan terutama oleh enzim sitokrom P450 3A4 (CYP34A). Kadar calcium channel blocker dalam darah dapat meningkat hingga jumlah yang berbahaya apabila aktivitas CYP3A4 terinhibisi. Antibiotik golongan makrolid terutama clarithromycin diketahui dapat menginhibisi enzim tersebut sehingga dapat menyebabkan hipotensi serta acute kidney injury (AKI) bila diberikan bersamaan dengan calcium channel blocker.[1]

CCB merupakan suatu obat antihipertensi yang sering dipakai dalam klinis. Terdapat tiga jenis kelas calcium channel blocker yaitu phenylalkylamines (diltiazem), benzothiazepines (verapamil), dan dihydropyridines (nifedipine, amlodipine, isradipine). CCB bekerja sebagai vasodilator sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Berbeda dengan golongan dihydropyridines, verapamil dan diltiazem dapat bekerja pada jantung pada dosis umum sebagai inotropik negatif.[2]

Obat Inhibitor CYP3A4

Telah diketahui bahwa dari semua enzim CYP, CYP3A4 adalah enzim yang paling banyak ditemukan di hati. Enzim CYP3A4 juga digunakan oleh lebih dari 50% obat-obatan yang ada saat ini dalam proses metabolisme dan eliminasinya. Penggunaan obat-obatan yang menginhibisi kerja CYP3A4 secara kuat perlu sangat diperhatikan penggunaannya, terutama pada pasien-pasien yang juga diberikan obat-obatan yang menggunakan enzim tersebut untuk metabolisme seperti CCB.[3]

Perlu diketahui bahwa tidak semua obat dalam suatu golongan memiliki efek yang sama dalam menginhibisi CYP34A. Pada antibiotik golongan makrolid, azithromcyin bukanlah suatu inhibitor CYP34A sedangkan obat-obat golongan sama lainnya merupakan suatu inhibitor yang kuat.[3]

Semua obat golongan CCB dimetabolisme oleh sistem enzim CYP450, dan terutama oleh CYP3A4. Walau demikian, selain sebagai substrat yang dimetabolisme, verapamil dan diltiazem juga memiliki efek inhibisi enzim tersebut.[2]

Golongan obat Inhibitor CYP3A4 lemah* Inhibitor CYP3A4 sedang* Inhibitor CYP3A4 kuat*
Antiaritmia Amiodarone
Antibiotik Erythromycin

ClarithromycinTelithromycin

Antidepresan Nefazodone
CCB

VerapamilDiltiazem

Antifungal

FluconazoleMiconazole

ItraconazoleKetoconazole

H2 reseptor antagonis Cimetidine
NNRTI Delavirdine
Inhibitor protease

AmprenavirFosamprenavir

AtaznavirDarunavirIndinavir

Lopinavir

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Tipranavir

Lainnya

ConivaptanJus grapefruitCat’s claw (Uncaria tomentosa)

Echinacea angustifolia

Buah ceri liar

Chammomile

Licorice

Tabel 1. Obat inhibitor CYP3A4. Sumber: EBM Consult

*Inhibitor CYP3A4 lemah: (> 1.25 - < 2 kali atas AUC atau clearance menurun 20-50%)

*Inhibitor CYP3A4 sedang: (> 2 - < 5 kali atas AUC atau clearance menurun 50-80%)

*Inhibitor CYP3A4 kuat: (> 5 kali atas AUC atau clearance menurun > 80%)

Pemberian Bersama Azithromcyin/Clarithromycin dan Calcium Channel Blocker

Penelitian mengenai interaksi interaksi calcium channel blocker dengan clarithromycin atau azithromcyin menunjukkan bahwa pemberian bersama obat clarithromycin vs azithromcyin dengan suatu calcium channel blocker dapat meningkatkan risiko terjadinya perawatan di rumah sakit oleh karena acute kidney injury (OR 1.98, CI 95% 1.68-2.34), hipotensi (OR 1.60, CI 95% 1.18-2.16), serta meningkatkan all cause mortality (OR 1.74, CI 95% 1.57-1.9) pada jangka waktu 30 hari setelah pemberian kedua obat tersebut.1

Jumlah kasus (%)

Perbedaan Absolute Risk(95% CI), %

Odds ratio (OR)(95% CI)

Clarithromycin(n= 96,226)

Azithromcyin(n= 94,083)

Acute Kidney Injury 420 (0.44) 208 (0.22) 0.22 (0.16-0.27) 1.98 (1.68-2.34)
Hipotensi 111 (0.12) 68 (0.07) 0.04 (0.02-0.07) 1.60 (1.18-2.16)
All cause mortality 984 (1.02) 555 (0.59) 0.43 (0.35-0.51) 1.74 (1.57-1.9)

Tabel 2. Outcome 30 hari pada pasien dengan pemberian CCB dengan azithromcyin atau clarithromycin. Sumber: Gandhi dkk

Hasil di atas secara jelas menunjukkan peningkatan kasus acute kidney injury dan hipotensi saat calcium channel blocker diberikan dengan clarithromycin. Hasil ini juga sesuai dengan hasil yang didapati pada penelitian sebelumnya yang membandingkan tingkat rawat inap jangka pendek pada pasien yang mendapat obat CCB dengan eryhtromycin, clarithromycin, atau azithromcyin. Pada studi tersebut ditemukan eryhtromycin memiliki risiko untuk rawat inap oleh karena hipotensi (OR 5.8, 95% CI 2.3-15.0), diikuti dengan clarithromycin (OR 3.7, 95% CI 2.3-6.1). Azithromcyin tidak ditemukan dapat menyebabkan hipotensi (OR 1.5, 95% CI 0.8-2.8).[4]

Studi meta analisis menunjukkan bahwa risiko hipotensi akan lebih berat pada penggunaan CCB golongan nondihydropyridines oleh karena efek inotropik negatif pada jantung. Walau demikian, penelitian lain menunjukkan risiko justru lebih tinggi pada penggunaan CCB golongan dihydropyridine, tertinggi pada nifedipine, felodipine, amlodipine, diltiazem, dan terendah verapamil. Namun perlu diketahui bahwa terdapat risiko bias pada penelitian ini karena sampel untuk kasus penggunaan verapamil dan diltiazem lebih sedikit dibandingkan obat lainnya.[1,5]

Risiko Hipotensi dan Acute Kidney Injury pada Pasien Geriatri

Walau pemberian CCB serta clarithromycin dapat dilakukan pada semua usia, kasus hipotensi dan acute kidney injury banyak terjadi terutama pada pasien geriatri. Penelitian yang ada menunjukkan tingginya kasus hipotensi dan acute kidney injury pada pasien geriatri yang berusia di atas 70 tahun. Usia lebih lanjut serta komorbiditas yang berlebih dapat menyebabkan hipotensi serta acute kidney injury yang lebih berat.[5]

Pasien berusia lanjut juga dapat mengkonsumsi obat-obat lain selain antibiotik makrolida dan CCB. Mengkonsumsi obat-obat lain selain clarithromycin yang juga memiliki peran inhibisi CYP3A4 tentu akan memperkuat efek CCB lebih lagi sehingga kadarnya dalam darah dapat meningkat menjadi sangat berbahaya. Selain penggunaan obat-obatan inhibitor CYP3A4, obat-obat lain yang menggunakan CYP3A4 dalam proses metabolismenya juga dapat berperan dalam menyebabkan terjadinya hipotensi. Pada suatu laporan kasus, seorang pasien berusia 78 tahun mendapatkan CCB dan carvedilol yang juga dimetabolisme oleh CYP3A4 sehingga mengalami hipotensi berat disertai dengan bradikardia. Kasus lain juga menunjukkan gambaran pasien yang serupa. Pasien berusia 74 tahun yang mengkonsumsi obat hipertensi felodipine, losartan, dan atenolol pada saat pemberian clarithromycin mengalami hipotensi hingga terjadi syok.[5,6]

Risiko untuk terjadinya hipotensi dan acute kidney injury dalam penelitian-penelitian tersebut memang dapat dinilai cukup kecil, dan interaksi obat pada kasus ini mungkin juga lebih dapat diaplikasikan pada pasien geriatri dengan bermacam komorbiditas dibandingkan yang berusia muda. Clarithromycin juga dapat dinilai cukup jarang diresepkan dibanding antibiotik lain. Walau demikian, pemberian CCB beserta dengan antibiotik makrolida terutama clarithromycin tetap sebaiknya dihindari pada pasien geriatri untuk menghindari risiko hipotensi dan AKI.[1,4]

Pada saat memberikan obat, seorang klinisi harus sangatlah sadar mengenai interaksi obat-obat yang diberikannya. Klinisi sebaiknya memilih antibiotik lain untuk diberikan sebagai alternatif pada pasien yang sudah mengkonsumsi CCB, atau mengganti obat hipertensi CCB selama durasi terapi clarithromycin. Azithromcyin dapat digunakan sebagai alternatif dari clarithromycin pada penggunaan antibiotik makrolida dengan CCB.[1]

Kesimpulan

Clarithromycin serta antibiotik golongan makrolida lainnya (kecuali azithromycin) merupakan inhibitor CYP3A4. Obat golongan calcium channel blocker (CCB) dimetabolisme oleh CYP3A4 sehingga pemberian obat yang merupakan inhibitor CYP3A4 seperti clarithromycin dan antibiotik golongan makrolida lainnya (kecuali azithromycin) akan menyebabkan peningkatan tajam kadar CCB dalam darah.

  • Penggunaan bersama clarithromycin atau eryhtromycin dengan calcium channel blocker memiliki risiko menimbulkan hipotensi serta AKI

  • Risiko untuk terjadi acute kidney injury dan hipotensi lebih tinggi pada pasien geriatri dengan berbagai komorbiditas dibandingkan pasien usia muda

  • Klinisi sebaiknya menghindari pemberian clarithromycin dengan calcium channel blocker. Obat-obatan alternatif untuk clarithromycin ataupun calcium channel blocker sebaiknya digunakan saat terapi

Referensi