Etiologi pasti gangguan skizoafektif masih belum diketahui pasti. Namun penelitian menunjukkan bahwa ada hubungan erat antara faktor genetik dan lingkungan yang mempengaruhi skizofrenia, gangguan afektif (depresi dan mania), dan gangguan skizoafektif. Gangguan skizoafektif tipe manik disebabkan karena adanya kerentanan untuk mengalami skizofrenia, mania, dan depresi secara bersamaan pada satu individu. Sementara gangguan skizoafektif tipe depresif disebabkan karena adanya peningkatan kerentanan untuk mengalami skizofrenia dan depresi secara bersamaan pada satu individu.[4]

Faktor Biologis

Faktor genetik diperkirakan memberi kontribusi pada gangguan skizoafektif yang ditunjukkan adanya peningkatan risiko menderita gangguan skizoafektif pada keluarga pasien skizofrenia, gangguan bipolar, atau gangguan skizoafektif.[5,6] Sebuah review oleh Cardno dan Owen menyatakan bahwa terdapat bukti yang kuat bahwa pengaruh genetik antara skizofrenia dan gangguan bipolar saling overlap secara parsial.[2] Hal ini menunjukkan adanya jalur genetik yang menjadi faktor kerentanan bagi gangguan skizofrenia, gangguan bipolar, dan gabungan keduanya (yaitu gangguan skizoafektif).