Sebagaimana gangguan psikotik lainnya, patofisiologi pasti dari gangguan skizoafektif belum diketahui secara pasti. Namun penelitian genetik menunjukkan kemungkinan jalur patofisiologi yang secara parsial sama dengan skizofrenia dan gangguan bipolar.[2] Namun dalam hal perubahan struktur otak, gangguan skizoafektif lebih menyerupai skizofrenia. Penelitian oleh Amann et al menemukan bahwa pasien dengan gangguan skizoafektif mengalami penurunan volume otak pada area yang overlap dengan skizofrenia. Kerusakan otak yang relatif sama menunjukkan patofisiologi keduanya melibatkan korteks frontal medial, insula, operculum, lobus temporalis, hipokampus, korteks pre dan post centralis, dan cerebellum.[3] Namun perlu diketahui bahwa penelitian ini dilakukan pada pasien yang menerima pengobatan dengan antipsikotik, sehingga perubahan yang teramati bisa jadi disebabkan pula oleh terapi yang diterima oleh pasien.

Keterlibatan struktur otak yang relatif sama menunjukkan kemungkinan bahwa neurotransmiter yang terlibat dalam patofisiologi skizofrenia dan gangguan skizoafektif relatif sama, yaitu dopamine, glutamat, dan GABA. Untuk skizoafektif tipe depresi disertai keterlibatan serotonin dan norepinefrin. Meskipun hal ini perlu diteliti lebih lanjut untuk pembuktiannya.