Etiologi cor pulmonale akut biasanya adalah emboli paru atau acute respiratory distress syndrome, sedangkan etiologi cor pulmonale kronis biasanya lebih bervariasi, seperti penyakit paru obstruktif, penyakit paru restriktif, penyakit pembuluh darah paru, dan insufisiensi paru sentral seperti sindrom sleep apnea. Penyakit paru obstruktif seperti penyakit paru obstruktif kronis merupakan etiologi cor pulmonale kronis yang paling sering ditemukan.[6]

Pada dasarnya, cor pulmonale merupakan gangguan ventrikel kanan yang disebabkan oleh penyakit primer pada sistem respirasi dan bukan disebabkan oleh penyakit pada ventrikel kiri. Proses patofisiologi utama cor pulmonale adalah hipertensi pulmonal.[5]

Menurut WHO, penyebab hipertensi pulmonal bisa diklasifikasikan menjadi 5 grup. Dari semua grup tersebut, hanya grup 2 yang dianggap tidak menyebabkan cor pulmonale karena grup 2 merupakan hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh disfungsi ventrikel kiri. Semua grup lainnya dapat menyebabkan cor pulmonale, yakni sebagai berikut: