Stimulasi TSH yang persisten menyebabkan hiperplasia dan hipertrofi sel folikular, membentuk nodul dengan heterogenitas struktural dan fungsional yang menjadi dasar terjadinya transformasi patologis lebih lanjut.[1,8,11,12]

Mutasi Somatik dan Aktivasi Autonom Nodul

Seiring perjalanan penyakit, sebagian sel folikular dalam nodul mengalami mutasi somatik, terutama pada gen reseptor TSH dan guanine nucleotide-binding protein alpha stimulating gene (GNAS). Mutasi pada GNAS menyebabkan aktivasi konstitutif guanine nucleotide-binding protein, stimulatory alpha subunit (Gsα).

Selanjutnya, mutasi ini mengaktivasi jalur sinyal cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/protein kinase A (PKA), sehingga sel folikular kehilangan ketergantungan terhadap regulasi TSH dan mampu mensekresikan hormon tiroid secara kontinu dan berlebihan. Nodul dengan perubahan ini berkembang menjadi nodul autonom yang mendasari terjadinya hipertiroidisme pada toxic nodular goiter.[1,11,12]

Disregulasi Molekuler dan Perubahan Ekspresi Gen

Etiologi toxic nodular goiter juga melibatkan disregulasi molekuler berupa perubahan profil ekspresi gen pada nodul tiroid. Studi menunjukkan bahwa nodul hiperfungsi pada toxic multinodular goitre memiliki pola ekspresi gen yang berbeda dibandingkan nodul non-autonom, mencerminkan aktivasi jalur proliferatif, diferensiasi sel, dan metabolisme hormon tiroid yang mendukung autonomi fungsional.

Perubahan molekuler ini berperan dalam mempertahankan produksi hormon tiroid yang berlebihan serta menjelaskan heterogenitas biologis dan fungsional antar nodul dalam satu kelenjar tiroid.[12,13]

Faktor Risiko

Toxic nodular goiter berkembang pada individu dengan predisposisi struktural dan molekuler kelenjar tiroid, terutama pada pasien usia lanjut dengan gondok multinodular yang telah berlangsung lama. Faktor lingkungan dan biologis seperti defisiensi iodium kronis, jenis kelamin perempuan, serta paparan iodium berlebih berperan sebagai pemicu yang mempercepat munculnya nodul autonom dan manifestasi hipertiroidisme non-autoimun.[1,5,8,11–13]

Usia Lanjut

Usia lanjut merupakan faktor yang berperan dalam perkembangan toxic nodular goiter. Proses hiperplasia nodular, akumulasi mutasi somatik, dan perubahan molekuler berlangsung secara perlahan dan progresif, sehingga manifestasi klinis hipertiroidisme biasanya muncul setelah gondok multinodular berkembang selama bertahun-tahun. Lamanya durasi penyakit meningkatkan kemungkinan terbentuknya nodul autonom yang dominan secara fungsional.[1,8,11]

Gondok Multinodular Jangka Panjang

Riwayat gondok multinodular non-toksik yang lama merupakan faktor risiko utama, karena menyediakan substrat struktural bagi terjadinya mutasi somatik dan autonomi fungsional nodul.[1,8,11,12]

Defisiensi Iodium Kronis

Defisiensi iodium kronis meningkatkan stimulasi TSH dan mempercepat pembentukan gondok multinodular, sekaligus meningkatkan risiko terjadinya mutasi somatik akibat proliferasi sel folikular yang berulang. Faktor ini menjelaskan tingginya prevalensi toxic multinodular goitre di daerah dengan asupan iodium yang tidak adekuat.[1,8,11,12]

Jenis Kelamin Perempuan

Perempuan memiliki risiko lebih tinggi, diduga berkaitan dengan pengaruh hormonal terhadap proliferasi sel tiroid dan pembentukan gondok multinodular.[1,5,8]

Paparan Iodium Berlebih

Paparan iodium berlebih, seperti media kontras atau obat yang mengandung iodium, dapat mencetuskan hipertiroidisme pada nodul autonom laten melalui fenomena Jod-Basedow.[1,8,11,14]

Durasi Penyakit

Semakin lama durasi gondok multinodular, semakin besar akumulasi perubahan molekuler yang meningkatkan risiko aktivasi jalur autonom dan hipertiroidisme non-autoimun.[1,11–13]