Patofisiologi Diabetes Mellitus Tipe 2

Oleh :

dr. Devina Sagitania

Patofisiologi diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2) berkaitan dengan kombinasi dari beberapa aspek, seperti penurunan sekresi insulin, resistensi insulin, dan ominous octet. Pada DM tipe 2, proses ini telah terjadi menahun sampai akhirnya menimbulkan gejala.[1,3]

Patofisiologi diabetes melitus tipe 2 berhubungan dengan gangguan homeostasis glukosa, yang berkaitan dengan hormon insulin dan glukagon. Pada kondisi normal, Insulin disekresikan oleh sel β pankreas saat glukosa kadar darah meningkat.[1,3,21]

Insulin menurunkan kadar glukosa darah dengan cara menghambat produksi glukosa hepar lewat proses glukoneogenesis dan mengaktivasi glikolisis untuk oksidasi glukosa; meningkatkan uptake glukosa oleh hepar, otot skeletal, jaringan adiposa. Pada sel α pancreas, insulin juga menghambat sekresi glukagon, sehingga secara tidak langsung dapat menekan produksi glukosa oleh hati.[1,3,21]

Diabetes tipe 2 ditandai dengan kombinasi resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak memadai oleh sel beta pankreas. Resistensi insulin, yang dikaitkan dengan peningkatan kadar asam lemak bebas (free fatty acid/FFA) dan sitokin proinflamasi dalam plasma, menyebabkan penurunan transpor glukosa ke dalam sel otot, peningkatan produksi glukosa hepar, dan peningkatan pemecahan lemak.[1,3]

Penurunan Sekresi Insulin

Penurunan sekresi insulin terjadi akibat disfungsi sel-sel β pankreas. Pada keadaan hiperglikemia, hiperlipidemia, serta kombinasi keduanya; terjadi peningkatan kadar glukosa dan FFA, yang apabila berlebihan, bersifat toksik untuk sel-sel β pankreas.[1,3]

Disfungsi sel-sel β pankreas diinduksi oleh stres oksidatif/metabolik intraseluler dan/atau retikulum endoplasma yang disebabkan oleh peningkatan paparan toksisitas glukosa dan FFA yang berlebihan, sehingga dapat merusak sel β pankreas.[1,3]

Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah keadaan menurunnya respons metabolik sel/jaringan sasaran terhadap insulin. Terdapat tiga organ utama ekstrapankreas utama yang sensitif insulin dan paling terpengaruh akibat resistensi insulin, yaitu otot skeletal, hepar, jaringan adiposa.[1,3]

Otot Skeletal

Pada keadaan normal, insulin menstimulasi sintesis glikogen di otot dengan meningkatkan uptake glukosa dari plasma darah. Pada tingkat seluler, resistensi insulin pada miosit otot skeletal mengakibatkan penurunan uptake glukosa. Hal ini disebabkan oleh gangguan aktivasi GLUT4 yang diperantarai terikatnya insulin pada reseptornya di permukaan sel untuk melakukan uptake glukosa agar kadar glukosa dalam darah menurun, berkurangnya kapasitas untuk sintesis glikogen, penurunan oksidasi glukosa, dan gangguan fungsi mitokondria.[1,3]

Hepar

Di hepar, resistensi insulin menyebabkan penurunan kemampuan hepar untuk mengurangi produksi glukosa dan meningkatkan produksi glukosa hepar selama puasa. Hal ini dapat disebabkan oleh kegagalan supresi glukoneogenesis, yang seharusnya dilakukan oleh insulin, namun karena resistensi insulin, hal ini terjadi. Resistensi insulin juga mengganggu sintesis glikogen, meningkatkan lipogenesis, dan menyebabkan peningkatan sintesis protein proinflamasi, seperti CRP.[1,3]

Jaringan Adiposa

Pada keadaan normal, insulin menstimulasi uptake glukosa dan sintesis trigliserida (TGA). Selain itu, insulin mensupresi hidrolisis TGA serta menginduksi uptake FFA dan gliserol dari sirkulasi.[1]

Resistensi insulin pada jaringan adiposa ditandai dengan gangguan uptake glukosa oleh jaringan adiposa yang dimediasi insulin dan kegagalan untuk menekan lipolisis dan inflamasi, yang mengakibatkan peningkatan pelepasan FFA dan sitokin proinflamasi ke plasma.[1,3]

Ominous Octet

Patofisiologi DM tipe 2 dapat mencakup kombinasi delapan kelainan patofisiologis yang dikenal pula dengan istilah ominous octet, yang meliputi: