GLP-1 Receptor Agonist: Apakah Hanya Bermanfaat Untuk Terapi Hiperglikemi?

Oleh :
dr. Eduward T, SpPD

Glucagon like peptide-1 Receptor Agonist (GLP-1RA) merupakan salah satu agen incretin based therapy. GLP-1RA sudah direkomendasikan oleh American Diabetes Association dan European Association for The Study of Diabetes sebagai opsi lini kedua untuk penatalaksanaan diabetes tipe 2. [1,2]

Inkretin merupakan hormon yang disekresi oleh sel-sel di midgut yang akan mempotensiasi glucose-dependent insulin secretion. [3] GLP-1 endogen/alami dihasilkan oleh gen proglukagon pada sel L di usus halus dan disekresi sebagai respon terhadap intake glukosa. GLP-1 berikatan secara spesifik pada reseptor GLP-1, reseptor ini diekspresikan pada sejumlah jaringan yakni sel beta pankreas, duktus pankreas, mukosa gaster, ginjal, paru, jantung, hepar, kulit, sel imun dan hipotalamus. Dalam kerjanya, GLP-1 alami  mempunyai waktu paruh yang pendek (sekitar 1-2 menit) karena mengalami degradasi oleh enzim dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). [4,5]

Berbeda dengan GLP-1 alami, GLP-1RA sintetik lebih resisten terhadap proses degradasi enzim DPP-4, sehingga memberikan waktu paruh yang lebih panjang untuk efeknya. Baik GLP-1 alami maupun GLP-1RA sintetik akan berikatan secara spesifik pada reseptor GLP-1 dan menstimulasi glucose-dependent insulin secretion dari sel beta pankreas. [4,5] Pada awalnya GLP-1RA sintetik ditujukan untuk mengontrol hiperglikemia pada kasus diabetes melitus (DM) tipe 2 [1-5], namun sejumlah studi mengungkapkan adanya manfaat tambahan terhadap kardiovaskular [3,4,6-8], dislipidemia [4,9-11], pengurangan berat badan [4,12,13] hingga perlemakan hati non-alkoholik. [12,14,15]

hipeglikemiacomp

Manfaat GLP-1 Receptor Agonist Dalam Mengontrol Hiperglikemia

GLP-1RA terbukti efektif dalam mengontrol hiperglikemia baik untuk gula darah puasa maupun post prandial pada pasien DM tipe 2. [4,5] Mekanisme kerja GLP-1RA serupa dengan GLP-1 alami yang meningkatkan sekresi insulin saat uptake glukosa oral dan menurunkan kadar glukagon yang berpengaruh pada glukoneogenesis hepar. [4,5,7] Hal ini diilustrasikan oleh hasil meta analisis dari 17 percobaan acak terkontrol yang membandingkan GLP-1RA (exenatide, liraglutide, albiglutide, taspoglutide, lixisenatide) dengan plasebo atau komparator aktif (insulin glargin, inhibitor DPP-4, thiazolidinedione dengan/atau sulfonilurea). Jika dibandingkan dengan plasebo, GLP-1RA mampu mengurangi glycated hemoglobin (A1C) sekitar 1 persen. Sedangkan jika dibandingkan dengan komparator aktif, GLP-1RA mampu mengurangi rata-rata A1C sekitar 0,2-0,3 persen lebih baik yang disertai dengan penurunan berat badan serta risiko rendah hipoglikemia. [4,5]

Manfaat GLP-1 Receptor Agonist Untuk Kardiovaskular

Pada kondisi normal, miosit jantung menggunakan baik asam lemak maupun glukosa secara efisien untuk membentuk adenosine triphosphate (ATP) via fosforilasi oksidatif. Tapi pada kondisi gangguan jantung, terjadi perubahan ekspresi dari gen-gen metabolik kunci yang mengubah uptake dan metabolisme asam lemak. Seiring progresi gagal jantung, akan timbul resistensi insulin pada miosit jantung dan akan menyebabkan penurunan uptake glukosa pada transporter GLUT-1 dan GLUT-4. Kombinasi dari hal tersebut, akan menganggu uptake dan utilisasi dua substrat utama miosit jantung dalam pembentukan ATP via fosforilasi oksidatif. Sejumlah studi menemukan bahwa GLP-1 mampu mengurangi resistensi insulin dan meningkatkan pembentukan ATP via proses signalling melalui reseptor GLP-1 yang menginduksi fosforilasi dari AMP-activated protein kinase (AMPK). [6,7] Selain itu, hasil studi lainnya menunjukkan bahwa GLP-1 dapat memediasi efek menguntungkan terhadap kardiovaskular melalui penurunan tekanan darah (mekanisme masih belum jelas), dislipidemia (melalui penurunan resistensi insulin), disfungsi endotel (dengan meningkatkan  produksi nitrit oksida/NO), dan  reaktifitas trombosit (melalui penurunan induksi plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) dan vascular adhesion molecule (VCAM) pada sel endotel vaskular). [7] Hal-hal ini melatarbelakangi kemungkinan efek kardioprotektif dari GLP-1.  [6,7]

Sudah ada sejumlah penelitian klinis yang memeriksa efek kardiovaskular pada pasien DM tipe 2 yang mendapatkan GLP-1RA. Dalam hal penurunan tekanan darah, data klinis menemukan bahwa exenatide dan liraglutide mampu menghasilkan penurutan rata-rata tekanan darah (sistolik dan diastolik) sekitar 1 sampai 5 mmHg jika dibandingkan dengan plasebo. [3,4,7] Dalam hal perbaikan dislipidemia, disfungsi endotel dan reaktifitas trombosit, data klinis yang ada menunjukkan bahwa exenatide dan liraglutide mampu memberikan hasil positif. [3,7] Sedangkan, dalam hal major adverse cardiovascular events (MACE) outcome, hanya liraglutide dan semaglutide yang mampu mengurangi risiko MACE secara signifikan sedangkan, lixisenatide dan exenatide  tidak meningkatkan ataupun mengurangi risiko MACE. [3,4,7]

Dari segi keamanan, data klinis yang ada tidak menemukan peningkatan risiko rawat inap karena gagal jantung pada pemberian GLP-1RA (exenatide, albiglutide, dulaglutide, liraglutide, semaglutide). [7,8]

Manfaat GLP-1 Receptor Agonist Pada Dislipidemia

Penyebab utama risiko kardiovaskular pada pasien diabetes melitus adalah dislipidemia. Diabetic dislipidemia ditandai oleh peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol low density lipoprotein (LDL) serta menurunnya kadar kolesterol high density lipoprotein (HDL) plasma. Diabetic dislipidemia berperan penting dalam proses aterosklerosis. [3,9-11]

Terlepas dari dampaknya terhadap glukosa, GLP-1 turut mempengaruhi regulasi lipid. [3,9-11] Hasil studi menemukan bahwa GLP-1 secara langsung mempengaruhi homestasis lipid dengan cara mengurangi penyimpanan lemak di hepar dan jaringan adiposit/lemak. GLP-1 mengurangi sekresi very-low-density lipoprotein dan trigliserida hepar, serta  mengurangi konten trigliserida hepar (dengan cara mengurangi sekresi apolipoprotein B48 yang ada pada kilomikron). Selain itu, ditemukan pula bahwa GLP-1 dapat memodulasi reverse cholesterol transport dan mengganggu proses lipogenesis. [3,9-11]

Manfaat GLP-1RA terhadap dislipidemia sudah terbukti secara klinis.  Exenatide dan liraglutide (terutama untuk sediaan extended-release) terbukti efektif dalam mengurangi kadar kolesterol LDL, total kolesterol dan trigliserida jika dibandingkan dengan terapi standar pada pasien DM tipe 2. [3,11]

Manfaat GLP-1RA Pada Penurunan Berat Badan

Manfaat GLP-1RA pada penurunan berat badan dilatarbelakangi oleh efek GLP-1 yang mengatur rasa kenyang (satiety) melalui jalur sistem saraf pusat dan memperlambat pengosongan lambung via reseptor GLP-1. Selain itu, GLP-1 turut meningkatkan lipolisis dan menganggu lipogenesis. Hal ini dibuktikan melalui sejumlah penelitian klinis. Pada review sistematik dari 17 percobaan acak yang membandingkan GLP-1RA (exenatide, liraglutide, albiglutide, taspoglutide, lixisenatide) terhadap plasebo atau komparator aktif ( insulin glargin, inhibitor Dpp-4, thiazolidinedione dan sulfonilurea) pada pasien diabetes tipe 2, pasien di grup GLP-1RA menunjukkan penurunan berat badan berkisar dari 1,5 hingga 2,5 kg dalam rentang waktu 30 minggu. [4,5] Hasil tersebut kemudian dikonfirmasi oleh temuan meta analisis terhadap 25 percobaan yang membandingkan penggunaan GLP-1RA (liraglutide, exenatide) terhadap kontrol (plasebo, insulin atau obat diabetes lainnya) pada pasien overweight dan obesitas (indeks massa tubuh >25kg/m2) dengan atau tanpa DM tipe 2. Ditemukan adanya penurunan berat badan sebesar 2,8 kg pada grup pasien dengan diabetes dan penurunan berat badan sebesar 3,2 kg pada grup pasien tanpa diabetes yang mendapat GLP-1RA dengan durasi sedikitnya 20 minggu. [13] Berdasarkan data klinis tiga percobaan SCALE (SCALE Obesity, SCALE Maintain, SCALE Diabetes), ditemukan bahwa pemberian liraglutide dapat menurunkan berat badan secara signifikan dan bahkan mampu membalikkan pradiabetes ke normoglikemia pada pasien obesitas. Saat ini, liraglutide telah diakui oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai salah satu obat pilihan untuk penatalaksanaan obesitas di amerika serikat. [12]

Manfaat GLP-1 Receptor Agonist pada Perlemakan Hati Non-Alkoholik

Perlemakan hati non-alkoholik atau Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) merupakan kondisi dimana terjadi akumulasi lemak berlebihan pada hepar. Spektrum NAFLD berkembang dari hepatic steatosis hingga menjadi steato hepatitis (Non Alcoholic Steato Hepatitis/NASH) yang disertai fibrosis. Patofisiologi NAFLD berhubungan erat dengan gangguan homeostasis lipid hepar serta resistensi insulin. Selain itu, NAFLD berkaitan pula dengan perubahan pada reseptor nukleus, protein-protein transpor membran dan enzim sel. [14]

GLP-1 melalui ikatan dengan reseptornya di hepar, dapat mengurangi akumulasi very-low-density lipoprotein (VLDL) dan trigliserida di hepar, serta  meningkatkan sensitivitas insulin. Selain itu, GLP-1 dapat meningkatkan metabolisme lipid hepar dengan cara mengatur signaling nicotinamide phospho­ribosyltransferase (NAMPT)/ silent mat­ing type information regulation 2 homolog (SIRT1)/ AMP-activated protein kinase  (AMPK) yang akan menstimulasi oksidasi asam lemak dan membalikkan proses hepatic steatosis pada NAFLD. [14]

Hal tersebut sudah dikonfirmasi lewat penelitian klinis. Percobaan yang dilakukan oleh Eguchi dan koleganya menemukan bahwa ada penurunan indeks massa tubuh, kadar aminotransferase serta perbaikan histologi pada 19 pasien NASH yang terbukti secara biopsi setelah mendapat liraglutide selama 24 minggu. Hasil terkini, percobaan LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in NASH) melaporkan bahwa ditemukan resolusi NASH pada biopsi hepar (yang didefinisikan sebagai menghilangnya hepatocyte balloning tanpa perburukan fibrosis) pada grup yang mendapatkan liraglutide 1,8 mg per hari selama 48 minggu jika dibandingkan dengan plasebo. [15]

Kesimpulan

Efek pleiotropik GLP-1RA ternyata tidak terbatas hanya pada hiperglikemia saja namun bermanfaat pula bagi kardiovaskular, dislipidemia bahkan perlemakan hati pada pasien DM tipe 2. Sedangkan efek penurunan berat badan dari GLP-1RA bermanfaat untuk pasien overweight maupun obesitas baik dengan atau tanpa DM tipe 2.

Referensi