Farmakokinetik

Aspek farmakokinetik warfarin terdiri dari aspek absorpsi, distribusi, metabolism, dan eliminasinya.

Absorpsi

Warfarin diabsorpsi melalui rute oral dan membutuhkan waktu 4 jam untuk mencapai konsentrasi puncak. Warfarin di absorpsi secara cepat dan komplit. Efek antikoagulasi terjadi dalam 24 jam hingga 72 jam setelah administrasi, waktu puncak efek terapeutik terlihat dalam 5-7 hari setelah terapi inisiasi. Namun, hasil INR sudah ditemukan meningkat dalam 36-72 jam setelah terapi inisiasi. Hal ini terjadi pada terapi inisiasi serta perubahan dosis warfarin karena masih bervariasinya waktu paruh faktor koagulasi yang beredar dalam sirkulasi darah. Durasi satu dosis warfarin dapat bertahan hingga 2-5 hari. [3,4,11,12]

Distribusi

Volume distribusi warfarin adalah 0,14 liter/kg. Warfarin tidak didistribusikan ke dalam air susu. Protein binding 99%.

Metabolisme

Warfarin terdiri dari isomer S dan R yang dimetabolisme di liver oleh enzim mikrosomal hepatik (sitokrom P-450) menjadi metabolit inaktif terhidroksilasi dan metabolit tereduksi. Isomer S memiliki potensi efek yang lebih tinggi dari isomer R. Isomer S dimetabolisme oleh enzim CYP2C9 dan isomer R dimetabolisme oleh CYP1A2. Metabolit ini diekskresikan melalui urine, dan dalam jumlah sedikit diekskresikan melalui cairan empedu.

Eliminasi

Ekskresi warfarin paling utama lewat urine oleh filtrasi glomerular dalam bentuk metabolit (92%) dan hanya sedikit yang dieksresikan dalam bentuk tidak diubah. Waktu paruh warfarin efektif berkisar 20-60 jam, dengan rata-rata 40 jam.[4,12]

Pengaruh Faktor Genetik terhadap Farmakokinetik Warfarin

Enzim vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) dan CYP2C9 merupakan enzim dominan yang memetabolisme warfarin. Variasi genetik VKORC1 berpengaruh terhadap resistensi atau sensitivitas warfarin sedangkan variasi genetik CYP2C9 memberikan pengaruh terhadap tingkat pembersihan warfarin.

Pasien dengan VKORC1-1639AA dan CYP2C9 kelompok buruk memiliki risiko perdarahan terbesar, sedangkan pasien dengan VKORC1-1639GG dan CYP2C9 kelompok ekstensif memiliki risiko terbesar kejadian tromboembolik.

Variasi Genetik VKORC

Pasien dengan VKORC1-1639AA merupakan variasi genetik dengan tingkat sensitivitas terbaik dibanding genotip lain, sedangkan VKORC1-1693GG memiliki tingkat PT-INR terendah sehingga risiko kejadian tromboembolik lebih tinggi pada pasien dengan genotip ini. Distribusi populasi di Indonesia menunjukkan bahwa sebanyak 64,1% etnis Indonesia memiliki genotip VKORC1-1639AA, dan hanya 2,9% memiliki genotip VKORC1-1639GG.

Variasi Genetik CYP2C9

CYP2C9 dibedakan menjadi 3 kelompok menurut kecepatan pembersihannya: ekstensif (genotip *1/*3), moderat (genotip *1/*2, *1/*3), dan buruk (genotip *2/*2, *2/*3, *3/*3). Semakin ekstensif tingkat pembersihan warfarin dalam darah, maka akan semakin sedikit konsentrasi warfarin dalam darah, sehingga risiko tromboembolik meningkat. Sebaliknya, semakin buruk tingkat pembersihan warfarin dalam darah, maka risiko kejadian perdarahan meningkat. Distribusi populasi Indonesia pada kelompok ekstensif adalah sebesar 94,2%, moderat 5,8%, dan 0% pada kelompok buruk.[11,13,14]

Resistensi

Resistensi warfarin dibedakan menjadi 2 jenis: inkomplit dan komplit.

Resistensi Inkomplit

Pasien resistensi inkomplit hanya dapat mencapai efek terapeutik warfarin dengan pemberian dosis tinggi. Hal ini dipengaruhi oleh variasi genetik VKORC1, di mana beberapa jenis enzim ini memiliki kemampuan yang lebih rendah untuk berikatan dengan warfarin. Berkurangnya enzim VKORC1 yang berikatan dengan warfarin menyebabkan resistensi inkomplit dan dibutuhkan dosis yang lebih tinggi agar dapat menginhibisi VKORC1 untuk mencapai efek terapeutik.

Resistensi Komplit

Apabila warfarin tidak dapat berikatan sama sekali dengan VKORC1, kejadian ini disebut dengan resistensi komplit. Individu dengan resistensi komplit tidak akan merespons dengan warfarin meskipun sudah diberikan dosis tinggi.