Farmakologi Isosorbid Dinitrat
Secara farmakologi, mekanisme aksi Isosorbide dinitrate (ISDN) yang paling utama adalah relaksasi otot polos vaskular dan sebagai akibatnya dilatasi arteri serta vena perifer. Farmakokinetiknya sangat dipengaruhi oleh rute pemberian.
Farmakodinamik
ISDN dikonversi menjadi nitrit oksida (NO), suatu komponen intermediate radikal bebas yang dapat mengaktifkan enzim guanilat siklase terhadap reseptor atrial natriuretik peptide A. Obat ini akan menstimulasi sintesis siklik guanosin 3,5-monofosfat (cGMP), yang kemudian akan mengaktivasi fosforilasi protein kinase-dependent serial pada sel-sel otot polos. Hasil akhir dari proses biokimia tersebut adalah defosforilasi miosin light-chain serat otot polos. Selanjutnya, pengeluaran ion-ion kalsium akan merelaksasikan sel-sel otot polos, sehingga terjadi dilatasi yang bersifat dose-dependent pada jaringan arteri dan vena. Dengan demikian, terjadi peningkatan sirkulasi aliran darah pada daerah yang iskemik.
Dilatasi pada vena akan meningkatkan pooling darah perifer, dan menurunkan venous return ke jantung. Karenanya, menurunkan tekanan ventrikel kiri pada fase end-diastolic dan tekanan kapiler paru. Proses tersebut juga akan menghasilkan:
- Penurunan preload dan afterload
- Penurunan oxygen-demand otot jantung
- Perbaikan perfusi miokardium
- Perbaikan sirkulasi kolateral jantung koroner
- Penurunan tekanan darah
- Peningkatan denyut jantung
- Bradikardia paradoksal yang intermiten [1,9]
Farmakokinetik
Farmakokinetik dari ISDN, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi, sangat dipengaruhi oleh rute pemberian.
Absorpsi
Pemberian ISDN per oral dosis 5 mg diabsorpsi dengan cepat dan baik pada saluran pencernaan, dan tidak tergantung adanya makanan. Walaupun demikian, sediaan sublingual dapat bekerja lebih cepat dan efektif daripada sediaan oral .
Bioavailabilitas sediaan ISDN per oral sangat bervariasi, yaitu pada kisaran 10─90%, dengan rata-rata 25% per oral. Bioavailabilitas akan meningkat secara progresif pada penggunaan obat jangka Panjang.
Konsentrasi puncak dalam serum terjadi dalam 1 jam setelah dicerna. Dan tablet oral extended-release memiliki efektivitas 8─10 jam.
Distribusi
VSS (distribusi volume pada keadaan tetap) ISDN adalah 2─4 L/kg BB/menit. Kerja obat per oral adalah moderat hingga long-acting, sedangkan kerja obat sublingual adalah rapid-acting serta berakhir dalam jangka waktu pendek.
Metabolisme
Secara ekstensif di hepar, ISDN dirubah menjadi metabolit yang terkonjugasi. Hasilnya adalah terdapat dua metabolit aktif secara biologis yaitu 2-isosorbide mononitrate (2-ISMN) dan 5-isosorbide mononitrate (5-ISMN).
Waktu paruh biologis
Dalam waktu 5 jam, 5-ISMN akan dibersihkan dalam serum, dan diubah menjadi 5-mononitrat glukuronidase dan sorbitol. Sedangkan untuk 2-ISMN akan dibersihkan dalam waktu 2 jam dalam serum, yang diperkirakan menjalani alur metbolisme yang mirip dengan 5-ISMN
Eliminasi
ISDN dikeluarkan dari tubuh melalui dua cara yaitu sekitar 80─99% di urine dan <1%di feses.
Pada metabolit 2-ISMN, terjadi denitrasi clearance sebesar 15─25%, dan sekitar 75-85% untuk 5─ISMN. [9-14]
